FUS基因变异在肌萎缩侧索硬化中的病理机制研究：从典型NLS突变到潜在良性Q23L变异的临床与神经病理学分析

本研究针对FUS基因变异在肌萎缩侧索硬化(ALS)中的病理机制展开深入探索。研究人员通过对携带NLS区域突变(R495X/P525L)和N端Q23L变异的三例ALS患者进行系统的临床与神经病理学分析，首次证实Q23L变异缺乏典型FUS包涵体而呈现pTDP-43病理特征，为FUS靶向治疗(ASOs)的临床应用提供了关键病理学依据。该发现发表于《Human Molecular Genetics》，对ALS精准分型具有重要指导价值。

　　

在神经退行性疾病研究领域，肌萎缩侧索硬化(ALS)因其复杂的遗传背景和多样的临床表现备受关注。其中FUS基因突变导致的ALS亚型尤为特殊，约4%-6%的家族性ALS病例与此相关。这类患者往往表现出极具侵袭性的青少年发病特征，伴随着显著的RNA代谢异常。然而长期以来，科学界对FUS变异致病机制的认识主要集中于核定位信号(NLS)区域的突变，对于其他区域变异的病理意义仍存在诸多疑问。随着FUS靶向治疗药物ASOs进入临床试验阶段，明确不同区域变异的病理特征变得尤为迫切。

瑞典于默奥大学(Ume? University)的研究团队在《Human Molecular Genetics》发表了一项突破性研究。通过对三例携带不同FUS变异的ALS患者进行系统的临床病理分析，包括两例典型NLS突变(R495X和P525L)和一例N端Q23L变异，揭示了不同区域突变导致的显著病理差异。研究发现为FUS-ALS的精准诊断和治疗策略制定提供了重要依据。

研究采用了多学科交叉的技术方法：1) 临床特征分析结合El Escorial诊断标准；2) Sanger测序和全基因组测序进行基因分型；3) 系统的神经病理学检查，包括免疫组化分析四种抗FUS抗体(aa 1-50/86-213/297-526)；4) 双重免疫荧光标记技术；5) 对照样本验证体系。所有病例均获得知情同意，组织样本采集规范。

大细胞质FUS包涵体见于携带FUS R495X变异的患者(患者#1)

这位16岁女性患者表现为快速进展的延髓麻痹，10个月内死亡。病理检查显示脊髓运动神经元大量缺失，四种抗FUS抗体均检测到大量细胞质包涵体，呈现典型的"缠结样"和"球状"形态。值得注意的是，患者运动神经元中还发现了SOD1^131-153抗体标记的小点状包涵体，但缺乏pTDP-43病理特征。

大球状和细长细胞质FUS包涵体见于可能新生P525L FUS变异的患者(患者#2)

这位22岁女性患者病情进展迅猛，12个月内死亡。免疫组化显示脊髓运动神经元中存在大量球状和细长形FUS包涵体，部分保留核FUS免疫反应性。与患者#1类似，该病例也缺乏pTDP-43病理，支持P525L变异通过破坏NLS功能导致疾病的假说。

在携带FUS Q23L的患者中未检测到细胞质FUS包涵体，质疑该变异的致病性(患者#3)

这位35岁男性患者病程长达14年，以缓慢进展的上运动神经元体征为主。令人惊讶的是，所有抗FUS抗体检测均为阴性，取而代之的是广泛分布的pTDP-43病理改变，符合FTLD-TDP B亚型特征。患者还表现出与年龄相关的tau病理(PART)，但缺乏典型FUS包涵体。

研究结论部分明确指出：NLS区域突变(R495X/P525L)会导致FUS蛋白错误定位形成细胞质包涵体，引发典型的青少年起病型ALS；而N端Q23L变异不引起FUS聚集，反而呈现类似散发性ALS的pTDP-43病理，很可能是良性变异。这一发现对正在研发的FUS靶向治疗药物ASOs具有重要指导意义——针对非NLS变异的治疗可能需要重新评估。研究还建立了可靠的病理诊断标准，为临床鉴别诊断提供了依据。

该研究的创新性体现在首次系统比较了不同区域FUS变异的病理特征，特别是明确了Q23L变异的非致病性。这不仅完善了对FUS-ALS发病机制的认识，也为精准医疗时代的个体化治疗策略奠定了基础。未来需要扩大样本量，特别是对罕见N端变异进行深入研究，以全面揭示FUS在ALS中的复杂作用机制。