综述：降解子：定义蛋白质降解的规则

这篇综述系统阐述了降解子（Degrons）作为泛素-蛋白酶体系统（UPS）的核心识别元件，如何介导E3泛素连接酶对底物的特异性识别与降解。文章深入探讨了降解子的分子机制（包括N/C端降解子、内部降解子和泛素非依赖型降解子）、在疾病（如癌症、神经退行性疾病）中的病理作用，以及基于降解子的靶向蛋白降解（TPD）治疗策略，为相关领域研究提供了前沿视角。

　　

Abstract

降解子（Degrons）是泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-Proteasome System, UPS）中的关键调控元件，如同蛋白质的“分子条形码”，指导E3泛素连接酶（人类基因组中约600种）特异性识别并标记待降解的底物。这些短肽序列或结构域通过精确的时空调控，参与蛋白质质量控制（PQC）和细胞信号传导，其功能异常与癌症、自身免疫疾病和阿尔茨海默病等密切相关。

分子机制：从线性序列到三维密码

最新高通量技术（如深度突变扫描和质谱联用）揭示了降解子的多样性：

1. 末端降解子：N-末端规则（N-degrons）和C-末端规则（C-degrons）通过暴露特定起始/终止残基（如精氨酸或疏水性氨基酸）触发降解；

2. 内部降解子：依赖磷酸化、糖基化等翻译后修饰（PTMs）暴露疏水核心，例如p53的Mdm2结合域；

3. 泛素非依赖型降解子：直接引导底物进入20S蛋白酶体（如氧化应激蛋白）。

疾病关联：当降解密码出错时

• 癌症：抑癌蛋白p53的降解子突变导致其被E3连接酶MDM2过度降解；

• 神经退行性疾病：Tau蛋白的磷酸化降解子异常聚集形成神经原纤维缠结；

• 免疫失调：IKBα的降解子缺陷使NF-κB信号持续激活。

治疗突破：降解子工程化应用

PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）和分子胶等双功能分子通过“劫持”E3连接酶（如CRBN、VHL）靶向致病蛋白，已进入临床试验（如ARV-471针对乳腺癌ERα降解）。冷冻电镜结构解析显示，这些药物通过形成三元复合物（靶蛋白-PROTAC-E3）实现特异性降解。

挑战与展望

尽管降解子研究取得进展，仍面临：1) 约80%人类E3连接酶的降解子未被鉴定；2) 组织特异性降解机制不清；3) 耐药性（如E3突变）。未来方向包括开发基于AI的降解子预测算法和时空可控的降解技术。