综述：Sirtuins及其在卵巢衰老相关纤维化中促进卵巢癌的作用

这篇综述深入探讨了Sirtuins（SIRTs）家族NAD+依赖性去乙酰化酶在卵巢衰老纤维化（TGF-β/Smads通路激活）及卵巢癌（OC）发生中的双重调控作用，揭示了SIRT1/3/6通过调控氧化应激（ROS）、线粒体功能（PGC-1α）和炎症（NF-κB/NLRP3）延缓纤维化微环境形成，为靶向NAD+代谢（如二甲双胍/白藜芦醇）治疗年龄相关性卵巢疾病提供新视角。

　　

Sirtuins与卵巢衰老相关纤维化及癌症的分子桥梁

Sirtuins与TGF-β/ECM在卵巢纤维化中的调控

Sirtuins（SIRT1-7）作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，通过调节TGF-β/Smads通路影响卵巢纤维化进程。衰老卵巢中NAD⁺水平下降导致SIRT1/3/6活性降低，引发Smad2/3磷酸化增强，促进胶原（Col1a1/Col3a1）和α-SMA沉积。SIRT2通过去乙酰化DKK1抑制TGF-β信号，而SIRT6敲除小鼠因Plod1基因下调出现胶原合成障碍。二甲双胍通过激活AMPK/SIRT1轴减少TGF-β2表达，改善绝经后女性卵巢纤维化。

炎症与氧化应激的恶性循环

衰老卵巢中NLRP3炎症小体激活导致IL-1β/IL-18释放，与NF-κB/p65协同促进纤维化。SIRT1通过去乙酰化p65抑制NF-κB，而SIRT3缺失导致STAT3过度活化，加剧氧化损伤。线粒体功能障碍（如SIRT3下调）引发ROS累积，通过p66Shc-p53通路加速卵泡闭锁。白藜芦醇通过上调SIRT1抑制p66Shc，恢复氧化还原平衡。

Sirtuins在卵巢癌中的双刃剑作用

卵巢癌微环境中，SIRT1过表达既可能抑制HMGB1介导的转移（通过降低EMT），又可能通过CD24上调促进免疫逃逸。SIRT3/Twist轴抑制转移，而SIRT5通过Nrf2/HO-1通路增强顺铂耐药性。SIRT4/SIRT6的竞争性表达与预后相关：SIRT4缺失促进BRCA突变型肿瘤进展，而SIRT6通过H3K9去乙酰化维持基因组稳定性。

治疗策略与挑战

NAD⁺前体（如NMN）可恢复SIRT1/3活性，但临床转化需解决生物利用度问题。靶向TGF-β（如metformin）或联合SIRT激动剂（如resveratrol）可能打破“纤维化-癌症”链条，但需注意SIRT1抑制剂（如MHY2245）在化疗敏感性中的复杂作用。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）