基于特征聚合与卷积Transformer模型的药物ATC分类代码预测新方法FACT

本研究针对药物ATC代码预测中存在的层次结构复杂性和高阶分类准确性不足等问题，开发了FACT模型。该模型整合化学结构(CS)、药物相互作用(DDI)和副作用(SE)三种特征，创新性地引入加权层次相似性(WHS)和掩码策略，通过卷积-Transformer编码器实现特征提取，在第四级ATC代码预测中AUROC达到0.9805，较现有方法提升15.05%，为药物重定位研究提供了高效工具。

　　

在药物研发这个"十年磨一剑"的高风险领域，寻找老药新用的药物重定位(drug repositioning)策略正成为突破研发瓶颈的关键。然而要实现精准的药物重定位，首先需要准确预测药物的解剖治疗化学(Anatomical Therapeutic Chemical, ATC)分类代码——这个由世界卫生组织建立的五级编码系统，虽然能系统反映药物的化学特性、药理作用和治疗效果，但其复杂的层次结构让现有预测方法在高级别分类中表现不佳，第四级预测准确率往往骤降15%以上。

面对这一挑战，延世大学未来校区软件学院（Yonsei University-Mirae Campus）的Gwang-Hyeon Yun等研究者开发了名为FACT(Feature Aggregation and Convolution with Transformers)的创新模型。这项发表在《Bioinformatics》的研究通过整合多源药物特征和新型算法架构，在第四级ATC代码预测中实现了0.9805的AUROC，较现有最佳方法提升15.05%，为加速药物研发提供了强有力的计算工具。

研究团队主要采用四项关键技术：(1)基于ECFP(Extended Connectivity Fingerprint)指纹的化学结构相似性计算；(2)整合药物-药物相互作用(DDI)和副作用(SE)的Jaccard相似性分析；(3)创新设计的加权层次相似性(WHS)算法，针对ATC代码不同层级分配差异权重；(4)结合1D卷积与Transformer编码器(TR block)的特征提取架构，通过多头注意力机制捕捉药物-ATC关联特征。实验数据来自DrugBank和SIDER数据库，包含2841种药物的化学结构、238种DDI和5880条SE记录。

【特征设计与处理】

研究创新性地计算了三种药物相似性：基于Tanimoto系数的化学结构(CS)相似性、反映共同作用模式的DDI相似性，以及通过共同副作用推断的SE相似性。其中DDI相似性表现出最强的预测能力，单独使用时AUROC达0.9758。特别值得注意的是提出的加权层次相似性(WHS)，其权重分配遵循"低层级大增量"原则，通过公式WHS_k(a_i,a_j)=(2W_k^N_k(a_i,a_j)+k²)/(2W_k^k+k²)量化ATC代码相似度，相比传统方法提升1.81%-5.27%的预测精度。

【模型架构创新】

FACT的核心是如图1所示的四阶段框架：预处理阶段生成三种药物相似性矩阵；特征聚合阶段组合药物相似性、WHS矩阵和掩码处理后的药物-ATC关联；特征提取阶段采用1D卷积层捕获局部模式后，通过包含多头自注意力机制的TR块生成最终嵌入；预测阶段将三个特征嵌入拼接后经全连接层输出概率。其中TR块采用16个注意力头、128维隐藏层的配置，在3个块层数时达到最佳性能。

【性能验证】

在10折交叉验证中，FACT在各级ATC代码预测中全面超越现有方法：第一级AUROC 0.9803(±0.0065)，第四级仍保持0.9805(±0.0064)的高水平。特别在传统方法表现最弱的第四级，较次优模型RNPredATC的0.8011提升22.4%。组合三种特征时性能达到峰值，证明多源信息整合的有效性。稳健性测试显示，即使在训练数据中混入20%错误标签，模型AUROC波动仍<1.3%。

【应用价值与局限】

该研究通过创新性地融合深度学习与药物特征工程，解决了ATC代码预测中的层级敏感性难题。WHS算法和掩码策略的引入，使模型能更精准地捕捉ATC系统的层次特性，避免数据泄漏。实验证实DDI特征对预测贡献最大，为后续研究指明了重点方向。但研究也存在一定局限：负采样可能包含未识别的正样本；对新药预测依赖已有关联数据；未包含药物三维结构信息。未来可通过整合外部数据库和立体化学特征进一步提升模型性能。

这项工作的意义不仅在于创造了ATC代码预测的新标杆，更展示了Transformer架构在药物计算领域的强大潜力。随着FACT模型的代码开源，其创新性的特征聚合思路和层级感知设计，将为药物重定位、适应症发现等研究提供重要方法论支持，有望加速"老药新用"的探索进程。