基于GBA-Mixup数据增强和注意力自由聚合的药物-靶标亲和力预测新方法MixingDTA

本研究针对药物-靶标亲和力(DTA)预测中数据稀缺和稀疏性挑战，提出创新框架MixingDTA。通过整合预训练语言模型MolFormer与ESM3构建MEETA模型，结合基于"关联即共功能"(GBA)原则的新型数据增强策略GBA-Mixup，在DAVIS和KIBA数据集上实现MSE提升达19%，冷启动场景预测性能显著优于现有方法。该研究为加速药物发现提供了可扩展的生物信息学解决方案。

　　

药物开发过程中，准确预测小分子与蛋白质的结合强度是筛选候选药物的关键环节。然而传统实验方法耗时耗力，而现有计算模型面临两大瓶颈：一是标记数据稀缺——仅有少量药物-靶标组合经过实验验证；二是数据分布不均——多数亲和力值集中在狭窄区间，极端高/低值区域数据稀疏。更棘手的是"冷启动"问题：对于全新药物或靶标蛋白，传统基于图神经网络的方法因缺乏关联节点而完全失效。

针对这些挑战，首尔国立大学(Seoul National University)生物信息学跨学科项目组开发了MixingDTA框架。该研究通过三个创新突破实现了性能飞跃：首先采用预训练分子语言模型MolFormer和蛋白质模型ESM3提取生物特征；其次设计注意力自由聚合(AFA)机制替代传统多头注意力(MHA)，将计算复杂度从O(T²)降至O(T)；最后提出革命性的GBA-Mixup数据增强策略，通过六种生物学关联规则生成虚拟样本。相关成果发表在《Bioinformatics》期刊，在标准测试集上较现有最优模型误差降低8.4%，冷启动场景预测精度提升16.9%。

关键技术方法包括：(1)基于DAVIS和KIBA数据集构建药物-靶标网络；(2)采用线性复杂度AFA模块聚合分子与蛋白特征；(3)按GBA原则定义六种混合规则（共享药物、共享靶标等）生成增强数据；(4)通过五折交叉验证评估模型性能，使用MSE、CI、r_m²等指标量化比较。

【MEETA骨干模型】

研究团队设计的MEETA模型通过预训练语言模型获取药物和蛋白质的分布式表示。实验显示，其AFA机制在DAVIS数据集上以0.18的MSE超越传统MHA版本(0.21)，且内存消耗降低37%。这种改进源于AFA采用元素级Hadamard乘积替代了昂贵的点积运算，公式表示为：

AFA(Q,K,V)=σ_q(Q⁽⁰⁾)⊙(∑exp(K_t'⁽⁰⁾)⊙V_t'⁽⁰⁾)/∑exp(K_t'⁽⁰⁾)

【GBA-Mixup增强策略】

通过构建六类关联网络（如共享靶标蛋白的药物对），按亲和力相似度加权采样混合对。典型案例显示，坦尼布相似度0.087与0.094的两组药物在嵌入空间距离比精确保持该比例，验证了生物学合理性。

【冷启动性能】

在药物/靶标完全未见的极端场景下，MixingDTA的CI指数达0.874（药物冷启动）和0.754（靶标冷启动），显著优于第二名MGraphDTA的0.724和0.820。这得益于GBA-Mixup通过"互补"混合策略（即共享非药物非靶标的负关联）扩大了表征空间覆盖率。

【结合位点预测】

零样本实验显示，模型对DDR1激酶-伊马替尼复合物的预测成功定位4个关键残基（包括两个氢键位点），而基线模型仅识别2个。

该研究的突破性在于将网络生物学原理转化为可计算的混合规则，首次实现不依赖晶体结构数据的结合位点预测。虽然冷药物场景r_m²仍低于0.5，但团队提出的模型无关增强策略已成功移植至DeepDTA等架构，使MSE普遍降低12-17%。未来通过引入更精细的生化上下文分类，有望进一步释放GBA-Mixup在精准医疗中的潜力。