LYCEUM：基于深度学习的低覆盖度古基因组拷贝数变异检测新方法

本研究针对古基因组(aDNA)中拷贝数变异(CNV)检测的三大挑战——高度降解、微生物污染和低覆盖度，开发了首个基于深度学习的CNV检测工具LYCEUM。通过两阶段训练策略（先在千人基因组计划数据预训练，再用高覆盖度aDNA样本微调），该方法在0.05x超低覆盖度下仍保持优异性能，F1值较现有方法提升20-68%。其检测结果能准确反映样本地理起源并验证负选择规律，为古人类迁徙、疾病易感性演化研究提供了突破性技术手段。

　　

在探索人类演化历程的考古遗传学研究中，古基因组(aDNA)如同埋藏在时间尘埃中的密码本。然而这些珍贵的遗传材料往往支离破碎——不仅遭受着数千年来的降解破坏，还混杂着环境微生物的DNA污染，更棘手的是测序覆盖度常常低至0.05x（现代基因组测序的1/200）。这种"三座大山"使得检测基因组结构变异，特别是与疾病和进化密切相关的拷贝数变异(CNV)成为巨大挑战。传统CNV检测工具如CNVnator、CONGA等在处理现代高覆盖度数据时表现出色，但面对古基因组的特殊困境时却捉襟见肘。

比尔肯特大学计算机工程系的研究团队另辟蹊径，将深度学习技术引入这一领域，开发出名为LYCEUM的创新算法。这项发表于《Bioinformatics》的研究采用独特的"预训练-微调"两阶段策略：首先利用千人基因组计划550个样本的WGS数据训练模型掌握CNV检测的基本规律，再通过仅13个高覆盖度古基因组样本（>9x）及其人工降采样版本进行针对性优化。这种训练方式既解决了古基因组数据稀缺的难题，又使模型适应了低覆盖度数据的特殊噪声模式。

关键技术方法包括：1）基于1000 Genomes Project和模拟古基因组（使用VarSim和Gargammel工具）构建训练集；2）采用卷积神经网络与Transformer结合的混合架构处理1kbp长度的外显子读深信号；3）引入染色体特异性分类标记增强上下文感知；4）通过多数投票机制实现外显子到基因水平的CNV判定。实验设计涵盖50个真实古基因组样本（覆盖度0.04-26.3x）和60个模拟数据集进行系统验证。

研究结果部分揭示了一系列重要发现：

3.3 LYCEUM在低覆盖度古基因组样本中的性能

在7个测试样本上，LYCEUM在0.05x超低覆盖度下的删除(DEL)和重复(DUP)检测F1值分别达到0.61和0.52，较次优方法提升39%。值得注意的是，其性能曲线在0.1x-5x覆盖度范围内保持平稳，显示算法对覆盖度下降具有惊人鲁棒性。相比之下，传统方法CNVnator在0.05x时的F1值暴跌至0.3以下。

3.4 模拟古基因组数据的对比性能分析

在模拟数据测试中，LYCEUM的优势更为显著——0.05x覆盖度下DEL检测F1值0.58，比第二名提高60%；DUP检测F1值0.49，领先幅度达68%。这证实模型能有效区分真实CNV信号与古基因组特有的降解噪声。

3.5 LYCEUM检测的片段删除反映人口历史

对50个古样本（涵盖欧亚大陆和北美）的PCA分析显示，高置信度删除事件能清晰区分欧洲与亚洲人群（轮廓系数0.12），与地理起源高度吻合。来自中亚的样本呈现过渡分布特征，完美再现已知的人类迁徙路线。

3.6 片段删除呈现负选择特征

89,964个常染色体删除事件分析揭示典型负选择模式：74%变异等位基因频率<20%，且删除长度与数量呈强负相关（Spearman ρ=-0.88）。这与"大片段删除更易损害适应性"的进化理论完全一致，从生物学角度验证了检测结果的可靠性。

这项研究的突破性在于首次将深度学习成功应用于古基因组CNV检测，解决了考古遗传学领域长期存在的技术瓶颈。LYCEUM的创新训练策略为小样本条件下的模型优化提供了范本，其染色体特异性标记设计也为基因组分析工具开发带来新思路。从应用角度看，该工具使研究者能从未经充分开发的低覆盖度古基因组中挖掘CNV信息，为追溯疾病易感性演变、重建人类适应史开辟了新途径。正如作者指出，未来通过纳入重要非编码区域，这一方法有望揭示更完整的古基因组变异图谱，帮助我们更深入地理解"我们从何而来"这一永恒命题。