HIG-Syn：基于超图与多粒度交互感知网络的抗癌药物协同效应预测模型

《Bioinformatics》：HIG-Syn: a hypergraph and interaction-aware multigranularity network for predicting synergistic drug combinations

本研究针对现有药物协同效应预测模型精度不足且缺乏生物学解释性的问题，开发了HIG-Syn模型。该模型通过超图模块捕获全局特征，结合交互感知注意力机制模拟药物亚结构与细胞系的相互作用，在DrugComb和GDSC2数据集上显著优于现有方法。实验验证其预测的12种新型药物组合中5种具有明确协同效应，为癌症联合疗法开发提供了高精度计算工具。

　　

在癌症治疗领域，药物组合疗法通过同时靶向多个通路能显著提高疗效并减少耐药性。然而，现有预测模型面临两大瓶颈：一是仅依赖分子指纹会丢失关键结构信息，二是忽视药物与细胞系的动态交互作用。西安交通大学数学与统计学院的研究团队在《Bioinformatics》发表的研究中，提出了革命性的HIG-Syn模型，其创新性地融合超图神经网络与多粒度特征分析，实现了药物协同效应预测的精度与可解释性双重突破。

研究采用四大关键技术：1）基于GIN（图同构网络）的分子图初始化模块，通过78维原子特征编码（表1）和SAGPool（自注意力图池化）提取多尺度亚结构特征；2）四层超图模块建模药物-细胞系三元交互；3）交叉注意力机制解析亚结构-细胞系互作；4）高速公路网络融合全局与局部特征。实验使用DrugComb（739,964组合）和GDSC2（68,816组合）两大数据库，通过五折交叉验证评估性能。

【模型架构】HIG-Syn的四大模块形成完整分析链条：初始化模块通过GIN层提取分子图的原子级特征，JK-Net实现跨层连接，SAGPool筛选关键亚结构（图5）。超图模块中，分子级药物嵌入与细胞系基因表达数据（978个标志基因）共同构建全局关系网络。精细模块通过四头注意力机制（图2）解析六类交互向量，最终预测模块采用加权损失函数（分类+重构+对比损失）。

【性能验证】在DrugComb数据集上，HIG-Syn的AUC-ROC达0.954±0.003（表2），较传统机器学习（RF最佳0.744）和深度学习基准（HypergraphSynergy 0.773）提升显著。在更具挑战的留出实验中（表3），对未见细胞系的预测AUC-PR仍保持0.622±0.004。模型对输入顺序不敏感（图4 PCC>0.93），且可视化证实其能识别已知抗癌亚结构（图5）：如Vismodegib的吡啶环（诱导DNA损伤）和Taselisib的吡唑啉骨架（克服耐药性）。

【生物学发现】研究预测的12种新型组合中，5种获文献强力支持（表5）：如AZD1775（WEE1抑制剂）与5-FU在HT-29结肠癌细胞中通过增强DNA断裂标志物γH2AX表达实现协同；Ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）与卡铂在SK-OV-3卵巢癌细胞中显著抑制肿瘤生长。这些发现印证模型捕捉关键通路（如JAK/STAT、PI3K/AKT）交互的能力。

该研究突破性地将超图理论与生物过程建模相结合，首次实现从原子到细胞系的多尺度药物协同分析。相比仅使用ECFP6指纹的模型，HIG-Syn对分子亚结构的解析使其预测结果具有直接生物学意义。未来通过整合单细胞测序等数据，该框架有望扩展至耐药性预测等领域，为精准医疗提供新范式。