扩散模型生成合成人类基因型：突破全基因组模拟的技术壁垒与生物医学应用

本研究针对人类全基因组数据获取难、隐私保护严的瓶颈问题，开发了首个基于扩散模型(Diffusion Model)的全长人类基因型合成系统GeneticDiffusion。通过创新性地结合MLP+CNN混合架构与PCA嵌入技术，生成的合成基因型在ALS疾病分类和1KG群体分类任务中分别实现94.26%和93.02%的恢复率，且经NNAA验证未泄露原始数据隐私。该技术为基因组学研究提供了安全、可扩展的数据解决方案，特别适用于小样本增强训练场景。

　　

在基因组学研究领域，获取高质量全基因组数据长期面临三大障碍：单条基因组30亿碱基对的超长序列难以直接处理，测序成本高昂，以及严格的隐私保护限制。这些限制严重阻碍了疾病机制研究和临床应用的进展。以肌萎缩侧索硬化症(ALS)为例，这种由复杂突变模式驱动的神经退行性疾病，其研究需要大规模全基因组数据支持，但现有技术仅能生成短片段或单染色体数据（如DNAGPT的24k bp或HAPNEST的单染色体SNP）。

比勒菲尔德大学（Bielefeld University）机器学习研究组与基因组数据科学团队合作，在《Bioinformatics》发表的研究中，创新性地将图像生成领域的扩散模型引入基因组学。研究团队通过基因特异性PCA降维（将300-500万SNP位点压缩为18,279×8维嵌入向量），结合MLP+CNN混合架构的U-Net模型，首次实现了全长人类基因型的隐私保护式生成。关键技术包括：1)基于Project MinE和1000 Genomes(1KG)队列的基因型/单倍型嵌入；2)带条件标签（ALS状态/群体来源）的噪声预测；3)通过NNAA(Nearest Neighbour Adversarial Accuracy)量化隐私泄露风险。

主要研究结果

疾病与群体分类性能

在ALS分类任务中，使用MLP+CNN生成数据训练的MLP分类器达到94.26%恢复率（测试集准确率84.60%→79.75%）。特别值得注意的是，当仅用5%真实数据（准确率70.96%）配合合成数据增强时，准确率跃升至84.83%，接近全量数据训练效果。

隐私保护评估

通过NNAA指标验证，MLP+CNN模型生成的ALS数据AA_truth=0.485（理想值0.5），隐私损失仅0.0475，显著优于纯MLP架构（AA_truth=0.255）。L1/L2距离分析确认所有合成数据点均与原始数据保持安全距离。

架构比较

Transformer架构虽在重建误差（‖x-x_p‖）表现优异（0.285），但生成数据分类恢复率仅69.30%（ALS）和8.38%（1KG），揭示其在基因组长程相互作用建模的局限性。

这项研究突破了现有技术仅能生成片段化基因组数据的限制（如表1所示，先前最佳模型Szatkownik等仅处理65k SNPs）。其重要意义在于：1)首次实现从基因型到DNA水平全基因组的可扩展生成；2)通过^“数据库内训练-外部采样^”模式规避隐私风险；3)为罕见病研究提供小样本增强新范式。未来结合更大训练队列和差分隐私机制，有望推动基因组数据在联邦学习等场景的安全共享。研究开源代码已发布在https://github.com/TheMody/GeneDiffusion。