干扰素刺激的环状RNA circHOMER1通过双重机制负调控抗病毒天然免疫

这篇研究揭示了circHOMER1作为新型干扰素刺激环状RNA（circRNA）的双重免疫抑制机制：一方面通过miR-145-3p/OTUD7B/IRF3轴促进干扰素调节因子3（IRF3）的自噬降解；另一方面破坏G3BP1-RIG-I复合体形成，抑制病毒RNA识别。该发现为病毒性脑炎等疾病提供了潜在治疗靶点。

　　

circHOMER1是病毒诱导的差异表达环状RNA

通过circRNA微阵列筛选，研究团队在仙台病毒（SeV）感染的HEK293细胞中发现circHOMER1显著上调。该circRNA由HOMER1基因外显子2-5反向剪接形成，具有典型环状结构特征：抗RNase R消化、半衰期超过24小时（线性HOMER1仅维持12小时），且主要定位于细胞质。值得注意的是，RNA病毒（VSV）、DNA病毒（HSV-1）、I型干扰素（IFN-α/β）等多种刺激均可诱导其表达，这种跨物种保守性在小鼠circHomer1中也得到验证。

circHOMER1的免疫抑制功能验证

过表达实验显示，circHOMER1能显著抑制SeV诱导的IFN-β和干扰素刺激反应元件（ISRE）报告基因活性，降低CXCL10等干扰素刺激基因（ISG）表达，并促进VSV-GFP病毒复制。相反，靶向反向剪接位点的shRNA敲低circHOMER1后，细胞产生更强的抗病毒反应。在VSV感染的小鼠模型中，circHomer1过表达组器官病毒载量升高2-3倍，肺组织出现更严重的炎性浸润，印证了其免疫负调控作用。

ceRNA机制：miR-145-3p/OTUD7B/IRF3轴

AGO2免疫共沉淀证实circHOMER1可作为竞争性内源RNA（ceRNA）吸附miR-145-3p。该miRNA原本能抑制去泛素化酶OTUD7B表达，而OTUD7B通过激活SQSTM1/p62依赖性自噬途径降解IRF3。实验数据显示，circHOMER1过表达使OTUD7B mRNA水平升高40%，IRF3蛋白减少60%；但在p62敲除细胞中，这种调控作用消失。用溶酶体抑制剂NH₄Cl处理或IRF3敲除后，circHOMER1的免疫抑制效应被完全阻断。

RBP互作机制：破坏病毒RNA识别

生物信息学预测和RNA免疫沉淀（RIP）实验发现，circHOMER1能与应激颗粒支架蛋白G3BP1和病毒RNA传感器RIG-I结合。过表达circHOMER1使G3BP1-RIG-I复合体形成减少70%，导致RIG-I对VSV/SeV RNA的结合能力下降50%。这种"诱饵"机制与m⁶A修饰无关，而是通过空间位阻阻碍RIG-I对病毒RNA的识别。

生理病理意义与治疗前景

作为神经系统中高表达的circRNA，circHOMER1在病毒性脑炎模型的大脑组织中显著上调。其免疫抑制特性可能解释甲基苯丙胺（METH）的免疫抑制副作用——METH正是已知的circHOMER1诱导剂。该研究不仅揭示了circRNA通过ceRNA和RBP互作双重机制调控免疫的新范式，更为自身免疫疾病和病毒感染提供了OTUD7B-IRF3通路和G3BP1-RIG-I界面两个潜在干预靶点。