TEL-ABL自磷酸化介导的寡聚化导致其对变构抑制剂asciminib耐药机制解析

本期推荐：针对BCR-ABL与TEL-ABL融合蛋白对变构抑制剂asciminib敏感性差异的机制难题，研究人员通过单分子显微技术等发现，TEL-ABL通过形成高阶寡聚体促进SH3结构域Tyr89位点反式自磷酸化，破坏ABL自抑制构象，导致asciminib耐药。该研究为白血病靶向治疗提供新见解。

　　

在血液系统恶性肿瘤中，BCR-ABL和TEL-ABL融合蛋白通过持续激活酪氨酸激酶ABL驱动疾病进展。虽然两者对ATP竞争性抑制剂(如伊马替尼)敏感，但变构抑制剂asciminib仅对BCR-ABL有效。研究发现，BCR-ABL主要形成二聚体，而TEL-ABL会组装成高阶寡聚体——这种结构差异导致ABL激酶结构域中SH3区域的Tyr⁸⁹发生反式自磷酸化，就像解开安全锁一样破坏了ABL的自抑制构象。有趣的是，未磷酸化的TEL-ABL仍能被asciminib抑制，但Tyr⁸⁹磷酸化就像"分子开关"，直接阻断了药物与ABL肉豆蔻酰结合位点的结合。该发现不仅揭示了融合蛋白伴侣决定变构抑制敏感性的新机制，更为克服临床耐药提供了理论依据。