流感B型血凝素疫苗诱导的抗体活性广度受既往流感B病毒免疫应答影响

这篇研究通过小鼠模型揭示了既往流感B病毒(YAM/VIC谱系)暴露如何影响疫苗诱导的免疫应答。研究发现，广泛反应性血凝素(HA)抗原B-COBRA-2(BC2)能刺激更高水平的IgM分泌细胞，相比野生型(WT)HA抗原更能激活跨谱系中和抗体。研究强调了免疫印记(immunological imprinting)的谱系特异性，为优化流感疫苗设计提供了重要依据。

　　

流感B型免疫印记的谱系特异性研究

疫苗诱导的血清学应答

研究采用BALB/c小鼠模型，通过鼻内感染历史毒株B/SH/02(YAM谱系)或B/HK/01(VIC谱系)建立预免疫背景。结果显示，YAM预免疫小鼠接种B/PH/13-YAM HA后，对YAM谱系病毒的血凝抑制(HAI)效价提升1.4-1.7倍(Log₂)，但对VIC谱系无显著反应。相反，VIC预免疫小鼠接种B/PH/13-YAM HA后，不仅对YAM谱系产生4.0-4.4倍(Log₂)HAI提升，还对VIC谱系产生1.4-1.9倍交叉反应。广泛反应性抗原BC2 HA在所有预免疫背景下均能诱导跨谱系中和抗体，尤其在VIC预免疫小鼠中引发显著IgM分泌细胞反应。

B细胞免疫特征分析

通过三色荧光斑点(FluoroSpot)检测发现，BC2 HA疫苗接种后，脾脏B细胞中IgM分泌细胞比例显著高于野生型HA疫苗。在VIC预免疫背景下，BC2 HA刺激产生的IgM分泌细胞达55%，而B/CO/17-VIC HA仅诱导9%。值得注意的是，野生型HA疫苗在谱系匹配时优先激活IgG⁺ B细胞（如YAM预免疫+B/PH/13-YAM HA组IgG占比56%），而BC2 HA则能同时激活多谱系记忆B细胞库。

保护效力验证

预免疫背景显著影响保护效果：YAM预免疫小鼠对B/PH/13(YAM)攻击完全保护，而VIC预免疫小鼠需接种B/PH/13-YAM HA才能获得完全保护。双谱系预免疫小鼠对B/WA/19(VIC)攻击显示完全保护，无论接种何种疫苗。在初始免疫小鼠中，BC2 HA接种使肺病毒载量降低2个对数级(10^3.5 PFU/mL)，显著优于B/PH/13-YAM HA组。

机制探讨

研究揭示了流感B病毒HA抗原的四个主要表位区：120-loop、150-loop、160-loop和190-helix。BC2 HA通过保留双谱系特征表位（如YAM特异的120-loop和VIC特异的160-loop）实现交叉反应性。IgM的多价结合特性（10个抗原结合位点）可能解释其广泛中和能力，这与既往关于IgM在早期抗病毒中的作用研究一致。

转化医学意义

该研究为理解免疫印记对疫苗设计的影响提供了新视角：

1. 既往暴露谱系决定疫苗应答偏向性

2. 广泛反应性抗原可突破谱系限制

3. IgM⁺记忆B细胞库是交叉保护的重要介质

   这些发现对开发涵盖已消失的B/YAM谱系的通用流感疫苗具有指导价值。