Foxn3转录因子抑制非感光视网膜神经元异常纤毛发生的关键作用及其在视网膜发育中的分子机制

来自国内的研究人员通过构建视网膜特异性Foxn3条件敲除(Foxn3CKO)小鼠模型，揭示了该转录因子在抑制非感光神经元异常纤毛发生中的关键作用。研究发现Foxn3通过直接抑制纤毛相关基因(包括Foxj1和Rfx家族成员)的启动子活性，维持视网膜神经元纤毛结构的正常分化。该研究为视网膜纤毛病(ciliopathies)提供了新的治疗靶点。

　　

视网膜作为高度特化的感觉神经组织，其感光细胞(photoreceptors)与非感光细胞在纤毛结构上存在显著差异。感光细胞具有特化的感纤毛(sensory cilium)，而非感光神经元通常仅具有简单的初级纤毛(primary cilium)或完全缺失。这项突破性研究揭示了Foxn3转录因子在维持这种差异中的核心作用。

通过构建视网膜特异性Foxn3条件敲除小鼠(Foxn3^CKO)，研究人员观察到非感光神经元(如双极细胞和amacrine细胞)中出现了纤毛基因的异位表达和异常纤毛发生。这些突变小鼠表现出视网膜电图(ERG)b波振幅和振荡电位显著降低，提示内层视网膜神经元功能受损。

单细胞RNA测序(scRNA-seq)、染色质分析和转录实验表明，Foxn3通过直接结合并抑制纤毛基因及其转录激活因子(包括Foxj1和Rfx家族成员)的启动子区域，发挥转录阻遏作用。有趣的是，Foxn3缺失并不影响视网膜细胞的命运决定和分化过程。

这些发现不仅阐明了视网膜神经元纤毛特化的分子机制，更重要的是为视网膜纤毛病提供了新的治疗靶点。Foxn3作为关键的转录阻遏因子，确保非感光神经元避免获得感光细胞样的纤毛特征，从而维持视网膜正常的功能架构。该研究为理解视网膜发育和纤毛病的发病机制提供了重要理论依据。