综述：寄生虫及寄生虫病中PI3K/AKT信号通路的作用与治疗潜力

这篇综述系统阐述了PI3K/AKT信号通路在寄生虫发育、感染及免疫逃逸中的关键作用，提出通过"靶标再利用"策略（target repurposing）将抗癌药物PI3K抑制剂（如LY294002）转化为抗寄生虫药物的新思路，为热带寄生虫病（如疟疾、利什曼病）的治疗提供创新方向。

　　

PI3K/AKT信号通路：寄生虫的"生命开关"与治疗靶点

关键组分：从人类到寄生虫的保守通路

PI3K/AKT信号通路作为细胞代谢的核心调控者，在哺乳动物中控制着细胞增殖、迁移和存活。该通路由PI3K（分为I、II、III类）、AKT（含AKT1/2/3亚型）和负调控因子PTEN等关键蛋白组成。令人惊讶的是，寄生虫通过进化保留了该通路的同源组分：如线虫中的AGE-1（PI3K同源物）、血吸虫的Venus激酶受体（Vkr1/2），以及疟原虫非常规的PfPI3K/PfPKB。这些分子虽存在结构变异（如PfPKB缺乏PH结构域），却同样执行着磷酸化PIP2生成PIP3等保守功能。

发育调控：寄生虫的"成长密码"

在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中，AGE-1/PI3K通过胰岛素样信号（IIS）通路调控寿命和滞育。这一机制被寄生虫巧妙"盗用"：类圆线虫（S. stercoralis）的SsAGE-1通过cGMP途径激活感染性L3幼虫；PI3K抑制剂LY294002可阻断捻转血矛线虫（H. contortus）等幼虫的发育。血吸虫则通过Vkr1/2受体（分别被L-精氨酸和钙离子激活）触发PI3K/AKT/mTOR通路，调控生殖细胞分化。疟原虫的PfPI3K更与食物泡中的血红蛋白降解密切相关，其异常活化甚至与青蒿素耐药相关。

免疫逃逸：寄生虫的"隐身衣"

寄生虫通过PI3K/AKT通路实施三重免疫干扰策略：

1. 凋亡抑制：利什曼原虫（L. donovani）通过PD-1下调激活AKT，促使Bad磷酸化并与14-3-3蛋白结合，释放Bcl-2的抗凋亡活性；克氏锥虫（T. cruzi）分泌的PDNF（转唾液酸酶）通过AKT抑制Caspase-9和Bax表达。

2. 巨噬细胞驯化：细粒棘球蚴的TPx蛋白通过PI3K/AKT/mTOR诱导M2型极化（Arg1⁺）；眼线虫（T. callipaeda）的TcMIF在感染后期通过该通路将M1型（TNF-α⁺）转为M2型。

3. T细胞调控：PI3Kδ亚基通过ICOS信号维持Tregs稳定性（Foxp3⁺IL-10⁺），而利什曼原虫通过PI3K/AKT/SRF/Egr2轴上调SOCS1，阻断巨噬细胞- T细胞对话（抑制STAT1/IL-12回路）。

治疗突破：老药新用的智慧

基于通路保守性，多种抗癌PI3K抑制剂展现抗寄生虫潜力：

• 青蒿素通过抑制PfPI3K破坏疟原虫蛋白转运

• 米替福新（Miltefosine）阻断AKT磷酸化治疗利什曼病

• p110δ特异性抑制剂CAL-101与两性霉素B联用可清除内脏利什曼病

• 雷帕霉素通过调节Th1/Th2平衡增强抗寄生虫免疫

挑战与展望

尽管前景广阔，PI3K抑制剂的宿主毒性（如p110δ缺失导致的记忆T细胞缺陷）和寄生虫耐药性（如PfKelch13-C580Y突变导致的PI3P积累）仍是重大挑战。未来研究需聚焦寄生虫特异性的PI3K亚型识别、给药方案优化（如纳米载体靶向），以及与其他通路（如MAPK）抑制剂的联合应用。