综述：铁死亡与病毒感染相互作用机制及干预策略的系统性解析

这篇综述深入探讨了铁死亡（Ferroptosis）与病毒感染的复杂互作网络，系统阐述了铁代谢紊乱、脂质过氧化和抗氧化系统（如GPX4、System Xc?通路）在病毒复制与免疫逃逸中的双重作用，为开发靶向铁死亡的新型抗病毒药物提供了理论框架。

　　

铁死亡：病毒与宿主博弈的新战场

铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，近年来在病毒感染领域引发广泛关注。其核心特征包括铁代谢紊乱、抗氧化系统失衡和脂质过氧化积累，这些过程与病毒的生命周期和宿主防御机制形成了复杂的相互作用网络。

铁代谢：病毒复制的双刃剑

铁元素作为病毒复制必需的辅助因子，成为宿主与病原体争夺的关键资源。研究发现，流感病毒（IAV）通过血凝素蛋白与核受体共激活因子4（NCOA4）相互作用，诱导铁蛋白自噬降解，释放游离铁离子触发Fenton反应，进而促进病毒复制。相反，人类巨细胞病毒（HCMV）则通过pUL38蛋白抑制NCOA4表达，维持铁稳态以延长感染周期。这种"铁争夺战"在乙肝病毒（HBV）感染中尤为突出，其X蛋白（HBx）通过表观遗传调控下调SLC7A11表达，导致谷胱甘肽（GSH）耗竭和GPX4失活，最终引发肝细胞铁死亡。

抗氧化防御系统的攻防战

System Xc^?/GPX4通路作为经典的抗铁死亡途径，成为病毒操纵的重要靶点。日本脑炎病毒（JEV）通过抑制该通路促进神经元死亡，而EB病毒（EBV）却反其道而行，激活Keap1-Nrf2通路增强GPX4表达以维持潜伏感染。更有趣的是，新冠病毒（SARS-CoV-2）的膜蛋白（M）能招募E3泛素连接酶MARCHF1降解GPX4，这种巧妙的"分子劫持"策略揭示了病毒利用铁死亡促进传播的新机制。

脂质代谢的重编程艺术

病毒对宿主脂质代谢的调控堪称"分子艺术"。丙肝病毒（HCV）的NS3/4A和NS5B蛋白能感知膜脂质过氧化状态，而柯萨奇病毒（CV-A6）则直接招募ACSL4构建病毒复制细胞器。卡波西肉瘤相关疱疹病毒（KSHV）更通过病毒性IL-6（vIL-6）下调ACSL4，形成独特的"抗铁死亡"肿瘤微环境。这些发现为理解病毒致病机制提供了全新视角。

免疫战场上的铁死亡交响曲

在免疫防御前线，铁死亡扮演着双重角色。HIV感染通过CD36介导的脂质摄取诱发CD4⁺ T细胞铁死亡，导致免疫衰竭；而寨卡病毒（ZIKV）感染中，α7烟碱型乙酰胆碱受体激活却能通过促进铁死亡限制病毒扩散。这种细胞类型特异性的调控模式，暗示了铁死亡在抗病毒免疫中的精密调控网络。

治疗前景与挑战

尽管铁死亡抑制剂如Ferrostatin-1在流感、SFTSV等病毒感染中展现出治疗潜力，但转化应用仍面临重大挑战。如何平衡抗病毒效果与铁死亡对免疫细胞的副作用？能否开发病毒特异性的铁死亡调节剂？这些问题的解决需要更深入地解析病毒-宿主互作的分子细节。

随着冷冻电镜等技术进步，未来或可设计靶向病毒-铁死亡关键节点的小分子药物。而单细胞测序技术的应用，将有助于揭示铁死亡在特定细胞类型中的精确调控机制，为个性化抗病毒治疗开辟新途径。这场关于铁死亡的分子博弈，正在改写抗病毒治疗的传统范式。