综述：磷酸肌醇3-激酶δ作为癌症免疫学中的免疫检查通路——治疗前景

这篇综述深入探讨了PI3Kδ（磷酸肌醇3-激酶δ）在免疫调节和肿瘤发生中的双重作用，提出其作为"免疫检查通路"的新概念。文章系统分析了PI3Kδ信号异常在APDS（活化PI3Kδ综合征）和多种癌症（如淋巴瘤、CLL、实体瘤）中的机制，并评估了PI3Kδ抑制剂（如leniolisib、idelalisib）的临床转化潜力，为靶向治疗提供了新视角。

　　

ABSTRACT

磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）作为IA类脂质激酶，通过催化PIP2转化为PIP3调控细胞生存、增殖和代谢。其异常激活不仅导致APDS这类先天性免疫缺陷病，更在淋巴瘤、白血病等恶性肿瘤中扮演关键角色。

Introduction

PI3Kδ由p110δ催化亚基和p85α调节亚基组成，主要在白细胞中表达。当受体酪氨酸激酶（RTK）或GPCR激活PI3Kδ时，会触发AKT/mTOR级联反应，而PTEN和SHIP负向调控该通路。APDS患者携带PIK3CD功能获得性（GoF）或PIK3R1功能缺失性（LoF）突变，导致淋巴细胞发育异常、EBV易感性增加和高达28%的淋巴瘤发生率。

APDS与淋巴瘤的流行病学

国际注册研究显示，APDS患者中13-28%会发展为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），其生存率较普通人群降低15-26%。体细胞突变如PIK3CD-N972K在DLBCL中已被证实可激活PI3K通路，而PIK3R1缺失突变通过解除p85α对p110δ的抑制，导致300倍以上的基线激活。

致癌机制：从免疫缺陷到肿瘤

PI3Kδ失调通过多维度促进恶性转化：

• B细胞：过渡B细胞扩增、IgM升高和AID表达异常增加基因组不稳定性

• T细胞：CD4⁺ T_fh细胞极化异常，CD8⁺ T细胞耗竭

• NK细胞：CD16表达降低导致细胞毒性缺陷

• 代谢重编程：Warburg效应增强为肿瘤提供能量

在实体瘤中，PI3Kδ通过AKT/GSK-3β/β-catenin通路促进结直肠癌转移，其剪切变体p37δ在卵巢癌中高表达。乳腺癌相关成纤维细胞分泌的PI3Kδ可上调VEGF促血管生成。

靶向治疗策略

临床数据显示：

• Leniolisib：首个APDS靶向药，使淋巴结缩小50%以上，na?ve B细胞比例翻倍，且不良反应率仅23.8%

• Idelalisib：虽在CLL中实现93%淋巴结缓解，但因肝毒性和感染风险被撤市

• 新型抑制剂：如非ATP竞争性抑制剂IOA-244展现更高选择性

未来展望

第二代PI3Kδ抑制剂需平衡免疫调节与抗肿瘤效应。联合PD-1阻断或代谢干预可能克服耐药性，而间歇给药策略有望降低毒性。对PI3Kδ"免疫检查通路"的深入认识，将为肿瘤-免疫交叉领域开辟新治疗范式。