综述：肝脏再生中的免疫细胞：当前证据与潜在临床靶点

这篇综述系统阐述了免疫细胞在肝脏再生中的关键作用，聚焦巨噬细胞（KCs）、血小板、粒细胞及淋巴细胞等亚群通过分泌细胞因子（如TNF-α/IL-6）、调控补体系统及Wnt/β-catenin等通路，驱动肝细胞增殖与损伤修复的分子机制，并探讨了免疫调节疗法（如MSCs、BMDM）在肝病治疗中的转化潜力。

　　

引言

肝脏具有独特的损伤后再生能力，这一过程依赖于免疫细胞的精密调控。当肝脏受到毒素（如CCl₄）、病毒感染或手术切除（如PHx）损伤时，肝细胞通过代偿性肥大和增殖修复组织。免疫细胞通过释放细胞因子（如TNF-α、IL-6）、生长因子（如HGF）和模式识别受体（如TLRs）介导的炎症反应，协调再生进程的三阶段：启动、增殖和终止。

先天免疫细胞

血小板

血小板不仅是止血的关键，还能通过释放5-羟色胺、HGF和VEGF直接或间接促进肝细胞增殖。例如，血小板与肝窦内皮细胞（LSECs）相互作用，诱导IL-6分泌，激活STAT3通路。此外，血小板内化后可能通过RNA转移促进再生，但这一机制仍需验证。

补体系统

补体成分C3和C5a通过激活KC分泌IL-6和TNF-α，启动肝细胞增殖。然而，膜攻击复合物（MAC）的过度形成会抑制再生，提示靶向补体调控的潜在价值。

粒细胞

中性粒细胞在损伤早期通过ICAM-1依赖的机制招募至肝脏，释放ROS清除坏死碎片，但其双重作用（促炎与促修复）取决于微环境信号。嗜酸性粒细胞则通过IL-4直接激活肝细胞IL-4Rα，促进再生。

先天淋巴细胞

NK细胞

肝脏驻留NK细胞通过IFN-γ抑制肝细胞增殖，但近期研究发现其分泌的TNF-α和IL-22可促进修复。NK细胞与NKT细胞的协同作用通过IL-6/JAK-STAT通路增强再生。

ILC亚群

• ILC1：通过IL-22和NKG2A信号维持肝脏耐受性。

• ILC2：响应IL-33释放IL-13，驱动胆管细胞增殖和HSC活化。

• ILC3：分泌IL-17和IL-22，但过量IL-17会加剧炎症。

巨噬细胞

Kupffer细胞（KCs）

KCs是肝脏常驻巨噬细胞，通过TNF-α/IL-6启动再生，并通过Wnt3a和Wnt9b促进肝前体细胞（HPC）分化。然而，其分泌的TGF-β也可能终止增殖，体现时空动态调控的复杂性。

单核来源巨噬细胞（MDMs）

Ly6C^hi单核细胞分化为Ly6C^lo修复表型，通过HGF和MMPs促进血管生成和纤维化消退。脾脏和腹膜巨噬细胞的远程调控进一步扩展了免疫网络的维度。

适应性淋巴细胞

T细胞

• Th17：IL-17通过STAT3促进再生，但慢性分泌导致纤维化。

• Tregs：通过IL-10和TGF-β抑制过度炎症，创造修复微环境。

• NKT细胞：脂质抗原激活后，通过IFN-γ和IL-4双向调控再生。

潜在疗法

细胞疗法（如MSCs、BMDM）和靶向免疫检查点（如TIGIT）的临床试验显示前景。组学技术和类器官模型的结合将加速靶点发现。

结语

肝脏再生是免疫细胞与实质细胞动态互作的典范，未来研究需解析时空特异性机制，以开发精准干预策略。