综述：结直肠癌患者免疫检查点抑制治疗的预测性生物标志物：全面综述

这篇综述系统梳理了免疫检查点抑制剂（ICI）在微卫星高度不稳定（MSI-H）和微卫星稳定（MSS）结直肠癌（CRC）中的生物标志物研究进展，重点探讨了错配修复蛋白（MMR）缺失、POLE/POLD1突变、肿瘤突变负荷（TMB）和免疫评分等预测指标，为临床精准免疫治疗提供了重要参考。

　　

免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了实体瘤治疗格局，其中微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌（CRC）患者获益显著。然而占CRC多数的微卫星稳定（MSS）亚型对ICI响应有限，新近研究发现早期MSS CRC及无活动性肝转移的晚期患者可能具有更活跃的免疫微环境。

生物标志物研究现状

目前唯一确证的预测标志是错配修复蛋白（MMR）功能缺失，导致MSI-H表型。DNA聚合酶ε/δ（POLE/POLD1）突变也被证实可增强免疫应答。其他如肿瘤突变负荷（TMB）和免疫评分等指标仍处于研究阶段，需要更多临床验证。

MSI-H CRC的突破性进展

MSI-H肿瘤因高频突变产生大量新抗原，使其对PD-1/PD-L1抑制剂敏感。临床数据显示客观缓解率（ORR）可达40-60%，部分患者获得持久缓解。这种"热肿瘤"特征为联合治疗策略提供了理想模型。

MSS CRC的挑战与机遇

尽管MSS CRC普遍对ICI耐药，但研究发现原发灶与转移灶的免疫浸润存在显著异质性。特别是无肝转移患者显示出更高的CD8⁺ T细胞浸润和PD-L1表达，提示特定亚群可能受益于精准免疫治疗。

新兴生物标志物探索

肠道菌群组成、ctDNA动态监测等新型标志物崭露头角。值得注意的是，免疫评分系统通过量化CD3⁺/CD8⁺ T细胞密度，在预测术后复发方面展现出优于TNM分期的价值。

未来发展方向

需要建立整合基因组、转录组和微环境特征的多组学预测模型。针对MSS CRC的免疫增敏策略，如联合抗血管生成治疗或表观遗传调节剂，正在临床试验中验证其转化价值。