综述：时钟基因在胰腺疾病进展中的作用：从昼夜节律调控到功能紊乱

这篇综述系统阐述了核心时钟基因（如Bmal1、Clock、Per、Cry）通过转录-翻译反馈环（TTFLs）调控胰腺内分泌（胰岛素/胰高血糖素分泌）和外分泌功能的作用机制，重点探讨了昼夜节律紊乱与2型糖尿病（T2D）、1型糖尿病（T1D）、胰腺炎及胰腺癌（PC）的病理关联，为开发基于生物钟的靶向治疗策略提供了理论依据。

　　

概述

生物钟系统通过核心时钟基因（Bmal1、Clock、Per1/2、Cry1/2等）形成的转录-翻译反馈环（TTFLs）调控机体生理功能。胰腺作为兼具内分泌和外分泌功能的重要器官，其激素分泌、代谢稳态和细胞增殖均受到时钟基因的精密调控。近年研究发现，昼夜节律紊乱与胰腺疾病（如糖尿病、胰腺炎、胰腺癌）的发生发展密切相关。

时钟基因的分子机制

核心时钟基因通过多层反馈网络维持节律：

1. 核心环路：Bmal1与Clock蛋白形成异源二聚体，结合E-box序列激活Per和Cry基因转录；Per/Cry蛋白复合物入核后抑制Bmal1/Clock活性，形成24小时负反馈循环。

2. 辅助环路：Bmal1/Clock同时激活Ror（激活剂）和Rev-erb（抑制剂）基因，构成次级调节环路。

3. 输出通路：PAR-bZip、Dbp等转录因子通过D-box元件调控下游节律相关基因。

胰腺内分泌功能的节律调控

胰岛素分泌

• β细胞时钟：Bmal1通过调控AVP-V1b信号通路增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），Per2缺失则导致胰岛素清除率下降。

• 临床关联：T2D患者胰岛中Per、Cry基因振荡幅度减弱，与胰岛素分泌失调直接相关。

胰高血糖素分泌

• α细胞调控：低血糖通过AMPK-Nampt-Sirt1通路上调Rev-erbα，促进胰高血糖素释放；高血糖则抑制该通路。

生长抑素节律

• D细胞作用：生长抑素（SST）通过SSTR2/3受体亚型调控α/β细胞功能，其分泌高峰出现在昼夜交替时段。

时钟基因与胰腺疾病

2型糖尿病（T2D）

• 机制：Bmal1缺失导致β细胞氧化应激和内质网应激加剧，胰岛素分泌受损；Clock突变小鼠出现肝糖原代谢异常。

• 治疗靶点： melatonin可通过MT1/2受体双向调节胰岛素分泌，改善T2D患者血糖波动。

1型糖尿病（T1D）

• 免疫失调：Arntl2基因调控免疫细胞昼夜活性，其表达异常加速β细胞自身免疫破坏。

胰腺炎

• 急性胰腺炎（AP）：Bmal1通过激活Nrf2抑制巨噬细胞IL-1β释放，减轻炎症反应。

• 慢性胰腺炎（CP）：Bmal1缺失促进胰腺星状细胞（PSC）活化，Melatonin联合Rorα激动剂SR1078可抑制纤维化进展。

胰腺癌（PC）

• 肿瘤发生：Per2低表达通过ATM-CHK2-p53通路促进细胞增殖；ALKBH5介导的m6A去甲基化可激活PER1抑癌作用。

• 免疫治疗：PD-L1⁺髓系抑制细胞（MDSC）的昼夜振荡影响抗PD-L1疗效，时序化给药可提升响应率。

挑战与展望

尽管时钟基因调控为胰腺疾病治疗提供了新思路（如纤维化抑制、化疗增敏），仍面临组织特异性靶向、系统副作用等挑战。未来研究需结合单细胞测序等技术，深入解析胰腺细胞亚群的节律特征，推动chronotherapy（时序疗法）的临床转化。