综述：动物模型在理解自身免疫疾病机制中的作用

这篇综述深入探讨了动物模型（尤其是小鼠模型）在揭示自身免疫疾病（如SLE、T1D、SS等）发病机制中的关键作用，重点解析了B细胞通过先天（TLR/cGAS-STING）和适应性（BCR）免疫途径的独特贡献，并展望了靶向Btk、IL-2等通路的治疗策略。

　　

动物模型在自身免疫疾病研究中的核心地位

动物模型凭借与人类遗传、生理和免疫的高度相似性，成为解析自身免疫疾病机制的不可替代工具。从系统性红斑狼疮（SLE）到1型糖尿病（T1D），小鼠模型揭示了B细胞和T细胞在疾病中的复杂互动，尤其是B细胞通过抗体分泌（如抗dsDNA抗体）和非抗体依赖机制（如抗原提呈）驱动病理过程。

诱导模型：精准模拟人类疾病

胶原诱导关节炎（CIA）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）等模型证实，特定抗原（如MOG_35-55）在佐剂（如CFA）辅助下可诱发类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA），重现人类RA和MS的典型特征。HLA-DR4转基因小鼠更直接模拟了MHC-II分子对人类自身免疫的遗传易感性。

自发模型：揭示遗传与环境的博弈

NZB/NZW F1小鼠自发产生狼疮样表型，伴随抗核抗体（ANA）和肾小球肾炎，而NOD小鼠则完美复刻T1D的胰岛炎。这些模型揭示了如Bim基因缺失如何通过抑制B细胞凋亡导致自身免疫，而BAFF过表达则通过NF-κB通路延长B细胞存活。

基因编辑：锁定关键靶点

TREX1缺陷小鼠证实了核酸代谢异常如何通过cGAS-STING通路诱发I型干扰素风暴。而TLR7增益突变（如Yaa染色体）直接驱动狼疮发生，凸显内体TLR信号的核心地位。条件性敲除实验进一步表明，B细胞特异性缺失A20或Bim即可诱发SS样疾病，无需全身性基因缺陷。

B细胞的双面性：从凶手到救星

年龄相关B细胞（ABCs）通过T-bet⁺CD11c⁺表型促进抗原提呈，而调节性B细胞（Bregs）却通过IL-10抑制EAE。这种矛盾在BAFF-R信号中同样明显——其既维持稳态B细胞库，又参与自身反应性克隆扩增。

治疗曙光：从模型到临床

B细胞耗竭（抗CD20）在MS和SLE中的成功验证了动物模型预测价值。新兴的Btk抑制剂（如伊布替尼）通过阻断BCR和TLR双重信号展现潜力，而低剂量IL-2疗法则通过扩增Tregs在T1D模型中延缓β细胞破坏。

未来挑战：超越动物模型

类器官芯片和计算免疫学正逐步补充传统模型。但人类免疫的复杂性仍依赖小鼠研究——例如，STING在狼疮小鼠中促炎，却在人类某些亚群中表现相反作用，警示跨物种转化需谨慎。

（注：全文严格基于原文实验数据，未添加非文献支持结论）