综述：铜死亡联合疗法：前列腺癌治疗中的创新前沿与挑战

这篇综述系统探讨了铜死亡（cuproptosis）在前列腺癌（PCA）治疗中的潜力，聚焦铜依赖性细胞死亡机制、关键生物标志物（如DLAT/mTOR通路、CRGs）及铜复合物/离子载体（如DSF-Cu）的协同治疗策略，为克服化疗耐药（如对多西他赛）和雄激素受体（AR）信号异常提供新思路。

　　

铜死亡：前列腺癌治疗的新靶点

铜死亡作为一种铜依赖性程序性细胞死亡机制，通过铜离子（Cu²⁺）与三羧酸循环（TCA）中脂酰化酶（如DLAT）结合，触发线粒体功能障碍和活性氧（ROS）爆发，最终导致蛋白毒性应激和细胞死亡。这一机制在前列腺癌中尤为关键，因为肿瘤微环境中铜水平升高可促进AR信号通路的激活，形成“铜-AR正反馈循环”——雄激素上调铜转运蛋白CTR1表达，而铜离子又增强AR核转位和转录活性。

铜-AR信号串扰与治疗抵抗

研究发现，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中AR剪接变体（如AR-V7）的稳定性与铜代谢密切相关。铜离子载体（如双硫仑DSF）联合AR抑制剂（如恩杂鲁胺）可显著抑制AR-V7表达，使耐药细胞重新敏感化。临床前数据显示，DSF-Cu复合物通过选择性抑制肿瘤细胞蛋白酶体活性，诱导凋亡的同时规避正常组织毒性。

关键靶点与生物标志物

多组学分析揭示了10个铜死亡相关基因（CRGs）的拷贝数变异和甲基化改变，其中CDKN2A、PRC1和CDK1过表达与不良预后相关。基于lncRNA的预测模型（如AC005790.1、LIPE-AS1）可区分高风险患者（HR=2.13，p<0.01），其免疫微环境特征显示Tregs和M2型巨噬细胞浸润增加，提示铜死亡可能重塑肿瘤免疫景观。

铜基纳米药物的临床转化

目前，脂质体Cu(DDC)₂纳米颗粒（NCT05234761）正在开展针对转移性CRPC的I期试验。临床前研究显示该制剂可使LNCaP异种移植瘤体积缩小40%，而早期DSF-Cu试验中仅15%患者出现3级肝毒性，表明纳米递送系统有望突破铜离子的治疗窗限制。

挑战与展望

尽管前景广阔，铜死亡疗法仍面临肿瘤异质性（CRGScore个体差异达40%）和实时监测手段缺乏等瓶颈。未来需结合液体活检（如检测循环线粒体DNA片段）和新型递药系统，优化这种“古老金属的全新战术”在前列腺癌精准治疗中的应用。