Lenvatinib通过调控GSDME棕榈酰化促进肝细胞癌焦亡的机制研究

本研究揭示了Lenvatinib（多激酶抑制剂）通过促进Gasdermin E（GSDME）棕榈酰化（palmitoylation），增强其膜定位及蛋白稳定性，从而诱导肝细胞癌（HCC）焦亡（pyroptosis）的新机制。通过体外实验和裸鼠移植瘤模型证实，干扰GSDME表达或棕榈酰化可显著影响Lenvatinib的疗效，为HCC靶向治疗提供了新策略。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球高致死性恶性肿瘤，Lenvatinib作为一线靶向药物，其疗效受限于患者耐药性。近年研究发现，焦亡（pyroptosis）——一种由Gasdermin家族蛋白（如GSDME）介导的程序性细胞死亡形式，可能成为肿瘤治疗新靶点。然而，Lenvatinib是否通过调控GSDME诱导焦亡及其机制尚不明确。

结果

Lenvatinib诱导HCC细胞焦亡

体外实验显示，Lenvatinib以剂量和时间依赖性方式引发HCC细胞（Huh7、PLC/PRF/5、SK-Hep-1）典型焦亡特征：细胞肿胀、膜孔形成和乳酸脱氢酶（LDH）释放。Western Blot证实Lenvatinib特异性激活caspase-3/GSDME通路，而非凋亡（BAX/BCL-2未变化）或坏死性凋亡（RIP/p-MLKL无响应）。

GSDME是焦亡执行关键分子

功能实验表明，敲低GSDME显著抑制Lenvatinib诱导的焦亡，而过表达则增强该效应。ABE（酰基-生物素交换）技术首次揭示GSDME及其N端片段存在棕榈酰化修饰，且Lenvatinib可提升修饰水平。

棕榈酰化调控GSDME功能

免疫荧光显示，Lenvatinib促进GSDME向质膜转位。蛋白稳定性实验发现，棕榈酰化抑制剂2-BP加速GSDME降解，而Lenvatinib通过上调棕榈酰转移酶（ZDHHC2/7/11/15）维持其稳定性。

动物模型验证治疗潜力

裸鼠移植瘤实验中，GSDME过表达组对Lenvatinib敏感性显著提高（肿瘤体积减少50%），且Ki67染色显示增殖抑制；反之，GSDME敲低削弱疗效。

讨论

本研究阐明了Lenvatinib通过“棕榈酰化-GSDME膜定位-焦亡”轴发挥抗HCC作用，突破传统认知中其仅诱导凋亡的局限。尽管药物浓度（40 μM）高于临床血浆水平，但机制探索为联合治疗提供新思路。未来需明确GSDME棕榈酰化位点及下游免疫效应。

结论

靶向GSDME棕榈酰化可增强Lenvatinib诱导的焦亡，为改善HCC治疗响应提供新策略。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）