pH响应性脂质-聚合物杂化纳米粒靶向调控巨噬细胞极化治疗类风湿性关节炎

这篇研究创新性地开发了硫酸葡聚糖修饰的pH响应性芍药苷脂质-聚合物杂化纳米粒（Pae-PPNPs-DS），通过双重靶向策略（酸性微环境响应性释放和SR-AI受体介导的主动靶向）精准递送药物至炎症关节。该纳米系统显著抑制M1型巨噬细胞标志物（TNF-α/IL-1β/iNOS）表达，促进M2型标志物（IL-10/Arg-1）分泌，并通过STAT信号通路调控巨噬细胞极化，在CIA大鼠模型中展现出优异的抗炎效果和关节保护作用，为自身免疫疾病治疗提供了新思路。

　　

Abstract

研究团队针对类风湿性关节炎（RA）治疗中芍药苷（Pae）生物利用度低、靶向性差的问题，设计出具有pH响应特性的硫酸葡聚糖（DS）修饰纳米粒。该递送系统通过整合聚环己烷-1,4-二亚甲基缩酮（PCADK）的酸敏感特性和DS对清道夫受体AⅠ型（SR-AI）的靶向性，实现了药物在炎症部位的精准释放。

Methods

采用乳化-溶剂挥发法制备粒径192.2±1.4 nm、电位-16.3 mV的纳米粒，载药率达10.41%。通过体外释放实验证实其在pH5.0条件下的快速释放特性（48小时累积释放量较pH7.4提高35%）。采用LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞模型和CIA大鼠模型，通过qPCR、Western blot等技术评估其对M1/M2极化的调控作用。

Results

关键发现包括：

1. 细胞实验显示纳米粒可被活化巨噬细胞高效摄取（较普通纳米粒提高2.1倍），使凋亡率从LPS组的42.3%降至18.7%

2. 显著下调p-STAT1表达（降低67%），上调p-STAT6（增加2.3倍），使M1标志物（TNF-α/IL-6）mRNA表达降低50-70%，同时提升M2标志物（Arg-1/TGF-β）2-3倍

3. CIA大鼠治疗后关节肿胀度下降40.4%，病理切片显示滑膜增生减少80%，MMP-3表达抑制62%

Plain Language Summary

这项突破性研究犹如给抗风湿药物装上了"智能导航系统"——纳米载体如同微型潜艇，凭借DS"定位装置"精准找到发炎关节，在酸性环境中"爆破"释放芍药苷。实验证实该策略不仅能减少关节肿胀（效果比游离药物提高3倍），还能巧妙"改造"促炎的M1型巨噬细胞，使其转变为抗炎的M2型，这种"细胞重编程"效果持续至少48小时。

Discussion

研究揭示了纳米粒通过"双管齐下"机制发挥作用：物理层面通过EPR效应和ELVIS效应在关节富集；分子层面通过STAT1/STAT6通路调控巨噬细胞代谢重编程。值得注意的是，PCADK的降解产物无毒性，DS修饰还显著降低了肝肾功能指标（ALT/AST下降约40%）。

Conclusion

该研究成功构建了具有临床转化潜力的RA治疗新策略，其创新点在于：

1. 首创将中药活性成分与智能纳米载体结合

2. 实现微环境响应释放与受体靶向的协同

3. 证实通过纳米技术可增强传统药物的免疫调节功能

   未来研究将聚焦于规模化生产工艺优化和长期毒性评估。