METTL16靶向纳米制剂联合mRNA肿瘤疫苗抑制三阴性乳腺癌生长并阻断转移

这篇研究创新性地开发了靶向甲基转移酶样蛋白16（METTL16）的脂质纳米颗粒（LNP/siMETTL16），通过基因沉默技术联合mRNA肿瘤疫苗（LNP/mMUC1），在4T1小鼠模型中实现66%的皮下肿瘤抑制率，并通过选择性器官靶向载体（SORT-LNP）显著缓解肺转移。研究为三阴性乳腺癌（TNBC）的临床联合治疗提供了新策略。

　　

摘要

研究针对三阴性乳腺癌（TNBC）高恶性度与易转移特性，开发了基于脂质纳米颗粒（LNP）的METTL16基因沉默系统（LNP/siMETTL16），联合编码MUC1抗原的mRNA肿瘤疫苗（LNP/mMUC1）。体外实验证实LNP/siMETTL16可下调METTL16表达57%，显著抑制4T1细胞增殖、迁移及克隆形成。在4T1荷瘤小鼠模型中，联合治疗组肿瘤抑制率达66%，并通过调节N-cadherin/E-cadherin平衡抑制转移。

材料与方法

采用微流控技术制备LNP/siMETTL16（粒径131.86 nm，包封率95.2%），通过Western blot验证基因沉默效果。体内实验分为PBS对照组、单药组（LNP/siMETTL16或LNP/mMUC1）及联合组，评估肿瘤体积、免疫细胞浸润（流式检测CD8⁺T细胞、DC细胞及M1巨噬细胞）及肺转移结节。

结果

1. 靶向递送验证：SORT-LNP通过引入DOTAP脂质，使肺部核酸递送效率从1.2%提升至16%，Luc-mRNA表达证实肺特异性富集。

2. 免疫调控：联合组肿瘤内CD45⁺CD3⁺CD8⁺T细胞比例显著增加，脾脏中央记忆T细胞（T_CM）扩增，提示协同激活适应性免疫。

3. 转移抑制：肺转移模型显示联合组结节数量减少3.57倍，H&E染色证实肿瘤浸润面积显著缩小。

讨论

METTL16沉默通过下调FBXO5增强内质网应激（ER stress），促进肿瘤细胞凋亡，而mMUC1疫苗诱导的抗原特异性免疫应答进一步清除残余病灶。SORT-LNP突破肝脏截留瓶颈，为转移灶治疗提供新思路。局限性包括人源化模型缺失及长期疗效待验证。

结论

该研究首次将METTL16靶向纳米制剂与mRNA疫苗联用，通过“基因调控-免疫激活”双通路实现TNBC原发灶与转移灶协同抑制，为临床转化提供实验依据。