pH/近红外光响应性自组装纳米平台在胶质瘤体外联合治疗中的药物递送研究

这篇研究揭示了气道上皮细胞通过分泌制瘤素M（OSM）驱动过敏性气道炎症的新机制。研究发现尘螨提取物（DME）显著上调OSM表达，通过激活成纤维细胞内质网应激（ERS）PERK-eIF2α-ATF4通路，经ATF4/Mef2d/GATA3转录轴促进IL-4产生。创新性采用靶向ATF4 siRNA的纳米颗粒治疗，使Th2细胞因子降低60%以上，为哮喘治疗提供了新靶点。

　　

DME暴露诱导气道上皮OSM表达

研究通过14天尘螨提取物（DME）鼻腔滴注建立小鼠模型，发现CD45^-EpCAM⁺气道上皮细胞中OSM mRNA表达量激增10.85倍，支气管肺泡灌洗液（BALF）中OSM蛋白水平升高5.34倍。在16HBE和BEAS-2B人支气管上皮细胞系中，DME刺激呈现剂量依赖性OSM分泌，证实气道上皮是过敏性反应中OSM的主要来源。

OSM介导Th2型炎症的充分性验证

单纯给予小鼠鼻内OSM（50 μg/kg）7天即可重现典型过敏特征：BALF中嗜酸性粒细胞增加4.3倍，Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13分别升高2.76、5.77和7.91倍。流式细胞术检测显示肺组织CD4⁺ T细胞中磷酸化GATA3（pGATA3）和STAT6（pSTAT6）显著激活，且与上皮OSM表达量呈强相关性（r=0.62-0.85）。

成纤维细胞重编程机制解析

OSM刺激人肺成纤维细胞WI-38和MRC-5后，IL-4表达呈现浓度依赖性增长（EC₅₀=28.4/41.7 nM）。RNA测序揭示OSM触发内质网应激（ERS）关键通路激活：PERK磷酸化（6.8倍）、eIF2α磷酸化（6.5倍）及ATF4核转位（4.8倍）。免疫共沉淀证实ATF4与Mef2d形成复合物，荧光素酶报告系统显示三者共转染使IL-4启动子活性增强14.09倍。

ATF4靶向治疗的干预效果

采用成纤维细胞靶向纳米颗粒递送ATF4 siRNA（敲除效率82.45%），在DME致敏模型中使：

1. 气道嗜酸性粒细胞浸润减少59%

2. BALF中IL-4、IL-5、IL-13水平下降60-65%

3. 甲胆碱激发的气道高反应性（AHR）降低42%

   组织病理显示肺实质炎症浸润显著改善。

转化医学价值

该研究首次阐明OSM-ERS-ATF4/Mef2d/GATA3轴在Th2极化中的核心作用，为哮喘治疗提供三重靶点策略：

1. 阻断上皮OSM分泌

2. 抑制ERS-PERK通路（如GSK2606414抑制剂）

3. 干扰ATF4转录复合物形成

   实验数据表明靶向成纤维细胞ATF4可有效打破过敏炎症恶性循环，具有重要临床转化潜力。