基于机器学习和单细胞测序的铁死亡与细胞衰老相关生物标志物在动脉粥样硬化中的整合分析

这篇研究通过整合机器学习与单细胞测序技术，揭示了动脉粥样硬化（AS）中铁死亡（ferroptosis）和细胞衰老（cellular senescence）的关键交叉基因IL1B和CCL4，并构建了高精度诊断模型。研究不仅验证了二者在AS动物模型中的表达上调，还通过免疫浸润和单细胞分析阐明了其通过调节T细胞亚群（如Tfh、γδT）和巨噬细胞分化参与AS进展的机制，为AS的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

Abstract

动脉粥样硬化（AS）是一种以血管壁脂质沉积为特征的慢性炎症性疾病。研究结合生物信息学方法，从GEO数据库获取AS基因表达数据集，通过差异基因分析（DEGs）与WGCNA模块基因、铁死亡及衰老相关基因的交集，筛选出23个共有关键基因（CF-DEGs）。基于这些基因的共识聚类分析将AS患者分为两个分子亚型，并发现亚型间421个差异基因与免疫细胞浸润（如活化树突状细胞、M0巨噬细胞）显著相关。

Methods

研究采用八种机器学习算法（包括LASSO、XGBoost）筛选诊断标志物，最终锁定IL1B和CCL4。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，发现二者在巨噬细胞和单核细胞中高表达，并影响细胞间通讯。动物实验证实，ApoE^?/?小鼠模型中IL1B和CCL4的mRNA水平显著上调，与生物信息学结果一致。

Results

免疫分析显示，IL1B与滤泡辅助T细胞（Tfh）正相关，与γδT细胞负相关；CCL4则与Tregs负相关。功能富集表明，这些基因参与Toll样受体信号通路、NF-κB通路及脂质代谢调控。单细胞轨迹分析揭示了它们在巨噬细胞向血管平滑肌细胞（VSMC）分化中的动态表达变化。

Discussion

IL1B和CCL4作为铁死亡与衰老的交叉调控因子，可能通过介导炎症反应和免疫细胞功能失调促进AS发展。例如，IL1B通过激活NF-κB/p53/p21通路诱导VSMC衰老，而CCL4调控巨噬细胞中基质金属蛋白酶（MMP-9）的活性。研究局限性包括样本量较小及缺乏蛋白质组学验证，未来需扩大数据集并探索翻译后修饰机制。

Conclusions

该研究为AS提供了新型诊断标志物和潜在治疗靶点，强调了铁死亡与衰老在AS中的协同作用。未来可进一步开发针对IL1B/CCL4的免疫疗法或小分子抑制剂，以延缓AS进展。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容，专业术语如NAD⁺、SASP等均保留原文格式。）