综述：原发性侧索硬化症的临床试验进展

《Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration》：Toward therapeutic trials in primary lateral sclerosis

这篇综述系统梳理了原发性侧索硬化症（PLS）的研究现状，重点探讨了诊断标准（2020年非正式共识标准）、新型评估工具（如PLS功能评定量表PLSFRS）及国际多中心自然史研究（如PLS-NHS）的进展，强调通过生物标志物（如神经丝轻链NfL）和神经影像学推动临床试验设计，为罕见病治疗开发提供关键路径。

　　

摘要

原发性侧索硬化症（PLS）是一种罕见的以上运动神经元（UMN）变性为主的神经退行性疾病，其进展速度显著慢于肌萎缩侧索硬化症（ALS），且不影响自然寿命。目前尚无疾病修饰疗法，但近年来通过国际协作在诊断标准、生物标志物和临床评估工具方面取得突破，为未来临床试验奠定基础。

诊断挑战与进展

PLS的诊断长期依赖排除法，需与UMN为主的ALS和遗传性痉挛性截瘫（HSP）鉴别。2020年发布的非正式共识标准将诊断确定性分为"很可能PLS"（症状持续2-4年）和"确诊PLS"（>4年），其有效性已在回顾性研究中得到验证。值得注意的是，约5%的PLS患者携带与ALS或HSP相关的基因突变（如C9orf72、SPG7），但基因检测的临床适用性仍存争议。

神经影像学揭示多系统受累

最新神经影像研究表明，PLS的病理改变远超传统认知的皮质脊髓束范围：

• 运动相关区域：初级运动皮层厚度减少与运动症状严重度相关

• 非运动区域：小脑、丘脑及前额叶萎缩分别与共济失调、认知障碍（如执行功能下降）相关

• 特征性标志：双侧皮质延髓束变性可解释假性延髓情绪（如强哭强笑）的发生

这些发现颠覆了PLS作为"纯"UMN疾病的传统观点，提示其为多系统变性病。

自然史研究与生物标志物开发

全球多中心协作项目正加速PLS临床研究：

1. 北美PLS-NHS研究：覆盖31个中心，首次采用PLSFRS评估疾病进展，其敏感性优于传统ALSFRS-R量表

2. 欧洲PRECISION ALS平台：整合爱尔兰、苏格兰等长期注册数据，证实PLS患者生存期与普通人群无差异

3. 生物标志物发现：血清神经丝轻链（NfL）水平虽低于ALS，但可能反映疾病活动度；新型电生理指标如肌间相干性（IMC）正在验证中

临床试验设计的关键突破

PLSFRS量表的开发是重要里程碑，其12个月内变化值显著高于ALSFRS-R，可减少未来试验所需样本量。其他潜力工具包括：

• 痉挛性截瘫评定量表（SPRS）

• 基于项目反应理论的ROADS量表

• 量化UMN损害的Penn评分（PUMNS^?）

未来方向

建立国际生物样本库、优化远程评估技术（如电话版PLSFRS）、探索脂质组学/蛋白质组学标志物将是推动PLS治疗研发的核心策略。目前针对ALS/HSP的神经保护剂（如靶向轴突变性的药物）可能优先在PLS中开展概念验证试验。