综述：从发病机制到免疫防御：重复毒素（RTX）与宿主反应研究综述

（编辑推荐）本综述系统阐述了革兰阴性菌分泌的重复毒素（RTX）家族在宿主-病原体互作中的多重作用，涵盖其破坏细胞膜、干扰免疫信号等致病机制，以及宿主先天/适应性免疫应答（如细胞因子风暴、炎症小体激活）。特别探讨了RTX疫苗开发的挑战（抗原变异、递送系统）与计算生物学应用前景，为感染性疾病防控提供新思路。

　　

Abstract

Background and Aim

重复毒素（Repeats-in-toxins, RTX）作为革兰阴性菌分泌的毒力因子家族，其β-发夹结构域通过钙离子依赖性方式插入宿主细胞膜，形成纳米级孔隙导致渗透性溶解。研究发现RTX毒素（如大肠杆菌HlyA、百日咳腺苷酸环化酶毒素）不仅能直接破坏上皮屏障，还可劫持宿主G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路，通过cAMP-PKA级联反应抑制中性粒细胞趋化作用。

Experimental Approach

宿主对RTX的防御呈现多层级特征： 1）先天免疫层面，NLRP3炎症小体被RTX诱导的K⁺外流激活，促使IL-1β成熟释放； 2）获得性免疫中，针对RTX保守域（如GGxGxD重复序列）的IgG抗体展现交叉保护性，但部分菌株通过基因重组（如rtxC位点变异）产生抗原漂移。值得注意的是，临床数据显示老年人对RTX疫苗的抗体滴度较青少年降低2³-2⁵倍，提示年龄相关免疫衰老的影响。

Key Findings and Conclusions

RTX的转化医学价值体现在： • 诊断标记：针对rtxA基因设计的qPCR引物可检测10² CFU/mL阈值下的病原体 • 疫苗设计：基于结构指导的嵌合抗原（如融合HlyA_1-563与Lkt_187-336表位）在小鼠攻毒实验中实现78%保护率 当前瓶颈在于： 1）RTX表面可变区（VR1-VR3）的糖基化修饰导致抗体逃逸 2）需开发新型佐剂（如TLR9激动剂CpG-ODN）增强Th1极化应答 未来方向建议探索RTX毒素的"双刃剑"特性——低剂量RTX可能通过训练免疫（trained immunity）增强宿主防御，这为免疫调节剂开发提供了新视角。