脑淀粉样血管病（CAA）的当代视角：从发病机制到治疗突破

这篇综述全面探讨了脑淀粉样血管病（CAA）的最新进展，涵盖其病理机制（如Aβ沉积、血管重塑和炎症）、临床异质性（包括散发性、遗传性和医源性亚型）及诊疗挑战（如抗凝治疗矛盾）。文章特别强调了炎症在CAA-ri（CAA相关炎症）和ARIA（淀粉样蛋白相关影像学异常）中的核心作用，并展望了靶向Aβ清除（如IPAD通路）和基质金属蛋白酶抑制等新兴治疗策略，为这一导致脑出血和认知障碍的重要疾病提供了多维度研究框架。

　　

引言

脑淀粉样血管病（Cerebral Amyloid Angiopathy, CAA）是一种以淀粉样蛋白β（Aβ）在皮质和软脑膜小动脉壁沉积为特征的脑小血管病。作为自发性脑叶出血和认知衰退的主要病因，CAA在老年人群中的神经病理学检出率高达23%，但MRI诊断率仅7%，提示现有影像技术对非出血性病变的敏感性不足。值得注意的是，仅少数CAA患者会发生颅内出血（ICH），年发生率不足0.18%，表明除Aβ沉积外，血管重塑和炎症等附加机制至关重要。

临床表现与影像特征

出血性表现：CAA相关ICH占所有自发性ICH的20%，具有高复发率（7.4-8.5%/年）和早期聚集倾向，约40%复发发生在首次事件3个月内。皮质浅表铁沉积（cSS）和凸面蛛网膜下腔出血（cSAH）是最强预测因子，尤其广泛性cSS（≥4病灶）使ICH风险增加8倍。

非出血性标志：MRI可见的血管周围间隙扩大（PVS）和白质高信号（WMH）多灶模式被纳入波士顿标准2.0版。扩散加权成像（DWI）显示的皮质微梗死可能反映血管功能障碍导致的缺血损伤。

特殊综合征：

• 短暂局灶性神经发作（TFNE）：14%患者出现刻板性症状，机制可能涉及皮质扩散抑制或局灶性癫痫活动

• CAA相关炎症（CAA-ri）：表现为亚急性脑病伴不对称白质病变，70%患者对类固醇治疗有应答

病因学分型与机制突破

医源性CAA：通过尸体硬脑膜移植等医疗操作传播Aβ"朊粒"，潜伏期达30-40年，影像学显示手术侧优势的出血灶和短暂炎症改变。这一发现证实Aβ具有类似朊病毒的传播特性，为发病机制研究提供"纯净"模型。

病理模型新解：

1. Aβ沿血管壁累积导致平滑肌细胞丢失

2. 血管反应性异常引发血脑屏障渗漏

3. 血管周围炎症促进纤维蛋白样坏死

4. 最终导致出血性病变

炎症的双重角色

除典型CAA-ri外，新证据表明轻度炎症可能广泛存在于CAA：

• 抗Aβ免疫治疗诱发的ARIA与CAA标志物（如严格脑叶微出血）强相关

• 病理研究显示微出血灶周围存在血管渗漏和炎性浸润

• 动物模型中Aβ通过激活MMP-9促进血管基底膜降解

治疗困境与曙光

抗凝管理悖论：

• RESTART试验提示抗血小板药重启不增加CAA患者ICH风险

• 但ENRICH-AF试验因脑叶ICH患者抗凝后出血风险过高提前终止

新兴治疗靶点：

• Aβ清除增强：磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑通过提升血管搏动促进Aβ-白蛋白复合体清除

• 基质金属蛋白酶抑制：米诺环素小型研究显示可降低ICH复发率，BATMAN试验正在验证其抗炎效果

• 淋巴引流调控：低频视觉刺激在动物模型中改善血管周围清除率

生物标志物进展

脑脊液中Aβ₄₀降低和Aβ₄₂/Aβ₄₀比值异常对CAA诊断特异性达80%，而血浆p-tau217有望区分CAA与阿尔茨海默病（AD）。淀粉样PET在早期医源性CAA诊断中价值突出，但需注意其无法区分血管性与斑块Aβ沉积。

未来展望

解决三大关键问题将改变临床实践：

1. 揭示炎症动态与出血风险的定量关系

2. 开发针对IPAD通路的非侵入性调节手段

3. 建立包含液体活检的多模态早期诊断体系

   随着人口老龄化加剧和抗AβAD疗法的推广，CAA作为"脑血管病与神经退行性疾病交叉点"的枢纽地位日益凸显。