综述：IL-6信号在免疫病理学中的作用：从基础生物学到选择性治疗干预

这篇综述系统阐述了白细胞介素-6（IL-6）通过经典信号（classic signaling）、反式信号（trans-signaling）和簇信号（cluster signaling）三种模式调控免疫反应的分子机制，重点分析了可溶性IL-6受体（sIL-6R）与gp130构成的天然缓冲系统，并全面评述了靶向IL-6信号通路（包括特异性阻断反式信号的olamkicept/sgp130Fc）的治疗策略在炎症性疾病、自身免疫病和癌症中的临床应用前景。

　　

不同模式的IL-6信号传导

IL-6作为多功能细胞因子，通过三种截然不同的信号模式发挥作用。经典信号途径中，IL-6与靶细胞膜结合型IL-6受体（mIL-6R）结合后，招募gp130形成同源二聚体激活下游信号。这种模式主要介导生理性、再生和抗炎功能，如肝脏急性期反应。值得注意的是，仅有表达mIL-6R的细胞（如免疫细胞、肝细胞等）能响应经典信号。

反式信号则通过可溶性IL-6受体（sIL-6R）实现，使IL-6能激活几乎所有表达gp130的细胞。sIL-6R主要通过三种机制产生：选择性剪接（约占15%）、ADAM17介导的蛋白水解（主要来源）以及外泌体释放。这种信号模式与慢性炎症、自身免疫病和肿瘤进展密切相关，被认为是IL-6致病作用的主要媒介。

新近发现的簇信号模式中，树突状细胞表面的IL-6/IL-6R复合物直接激活相邻T细胞表面的gp130，这种细胞间信号传递对致病性Th17细胞分化至关重要，与多发性硬化等疾病相关。尽管信号模式不同，三种途径最终都通过gp130二聚化激活JAK/STAT、MAPK、PI3K和YAP等下游通路。

可溶性IL-6受体的生成机制

sIL-6R的生成呈现惊人的分子多样性。选择性剪接导致跨膜区缺失，产生具有独特C端十肽的sIL-6R变体。蛋白水解途径中，ADAM17是主要的剪切酶，其切割位点附近的D358A多态性（rs2228145）可使sIL-6R水平倍增。此外，ADAM10、RHBDL2、meprins和组织蛋白酶S等也能在体外切割IL-6R，但生理意义尚不明确。

外泌体途径则释放全长IL-6R，可能通过膜融合使无IL-6R的细胞获得IL-6响应能力。与sIL-6R类似，可溶性gp130（sgp130）也通过选择性剪接和蛋白水解（主要是BACE1）产生，不同变体对IL-6/sIL-6R复合物的结合能力各异，构成精细调控网络。

sIL-6R/sgp130缓冲系统

健康人血清中sIL-6R（20-80 ng/mL）和sgp130（约400 ng/mL）构成精巧的缓冲系统。当IL-6浓度低于sIL-6R时，过量sgp130能有效中和IL-6/sIL-6R复合物；当IL-6超过sIL-6R时，游离IL-6引发经典信号；当复合物超过sgp130时，则发生反式信号。全基因组关联分析证实，rs2228145多态性导致的sIL-6R水平升高与冠心病风险降低相关，验证了该系统的生理重要性。

IL-6信号通路的抑制策略

临床应用的IL-6抑制剂主要包括三类：靶向IL-6的单抗（如siltuximab阻断site I，olokizumab靶向site III）；靶向IL-6R的单抗（tocilizumab、sarilumab、satralizumab）；以及JAK抑制剂（tofacitinib、baricitinib等）。这些药物虽对类风湿关节炎等疾病有效，但会同时阻断经典和反式信号，导致感染风险增加等副作用。

特异性阻断IL-6反式信号

sgp130Fc（olamkicept）是选择性抑制反式信号的工程蛋白，能结合IL-6/sIL-6R复合物而不干扰经典信号。临床研究显示，每周600 mg剂量对溃疡性结肠炎患者效果显著，且不干扰脂代谢。值得注意的是，olamkicept也能抑制IL-11反式信号，通过Q113等位点改造可提高特异性。目前还有多种靶向反式信号的新药正在研发中。

IL-6缺陷患者的表现证实了该通路在免疫防御中的关键作用：反复感染、异常急性期反应、湿疹和高IgE血症等。未来药物研发需在有效抑制致病信号的同时，保留这些生理功能。特异性靶向反式信号的策略为此提供了新方向，其临床应用前景值得期待。