TNFAIP6作为慢性肾脏病血液透析治疗的潜在生物标志物及其与TGF-β/KRAS通路的交互机制研究

本研究通过生物信息学分析揭示TNFAIP6可作为慢性肾脏病(CKD)及血液透析(HD)治疗的潜在诊断标志物。研究从GEO数据库获取转录组数据，筛选出132个交叉基因，发现TGF-β和KRAS信号通路在HD组可能被激活。通过LASSO回归鉴定出SIK1和TNFAIP2两个枢纽基因，其AUC值均超过0.8。实验验证显示TNFAIP6表达趋势与中性粒细胞浸润显著相关，提示其可能通过调控TGF-β通路和中性粒细胞功能参与HD治疗机制。

　　

慢性肾脏病(CKD)是一种以肾小球功能进行性丧失为特征的疾病，终末期肾病(ESRD)是其最终阶段。血液透析(HD)作为CKD患者的生命维持治疗手段，虽然能快速纠正水电解质紊乱和清除毒素，但患者常伴随免疫功能障碍等并发症。本研究通过生物信息学方法深入探索了HD治疗CKD的分子机制。

在材料与方法部分，研究团队从GEO数据库获取了GSE15072等数据集，包含健康对照、CKD患者和HD治疗患者的PBMC样本。通过差异表达分析获得132个交叉基因，其中111个在CKD组上调而在HD组下调，21个呈现相反趋势。功能富集分析显示这些基因显著富集于TGF-β信号通路(hsa04350)，涉及ID1、PITX2等基因。GSEA分析进一步揭示KRAS信号通路(HALLMARK_KRAS_SIGNALING_DN)在对照组vs CKD组增强，而在CKD组vs HD组减弱，与TGF-β通路呈现负相关(r=-0.69)。

通过机器学习算法鉴定出两个关键枢纽基因：SIK1和TNFAIP6。表达分析显示SIK1在CKD组下调而在HD组上调，TNFAIP6则在两组均上调。ROC曲线证实两者对CKD和HD治疗组均具有优异诊断效能(AUC>0.8)。值得注意的是，TNFAIP6与中性粒细胞浸润呈强正相关(r=0.87)，而中性粒细胞在CKD组显著增加，HD组则降低。

免疫浸润分析发现γ-δT细胞和中性粒细胞在三组间存在显著差异。转录因子调控网络预测显示，POLR2A可能同时调控SIK1和TNFAIP6。通过外部数据集(GSE70528、GSE37171)和RT-qPCR验证，TNFAIP6表达趋势保持高度一致，强化了其作为生物标志物的可靠性。

在讨论部分，研究强调了TGF-β通路在肾纤维化中的核心作用，以及其与KRAS通路的潜在协同机制。TNFAIP6(编码TSG-6蛋白)被证实可通过调控中性粒细胞功能参与炎症和纤维化过程。虽然HD本身可能导致中性粒细胞功能障碍，但TNFAIP6与其浸润程度的强相关性提示了新的治疗靶点。

研究也指出了若干局限性：样本量有限、临床混杂因素未完全校正、机制研究不足等。未来方向建议开展体外实验验证TNFAIP6对肾纤维化的影响，并尝试建立HD动物模型。临床转化方面，建议在更大队列中验证TNFAIP6的诊断价值，并探索其与eGFR等指标的组合应用。

这项研究不仅为CKD和HD治疗提供了新的潜在生物标志物TNFAIP6，更揭示了TGF-β/KRAS信号轴与中性粒细胞调控网络在HD治疗中的复杂互作机制，为改善CKD患者治疗策略提供了重要理论基础。