鼻腔递送人源化中和抗体XR10v48对SARS-CoV-2的广谱中和作用及仓鼠保护效应研究

为应对SARS-CoV-2变异株逃逸疫苗免疫的挑战，研究人员通过CDR移植结合Vernier区保留（CRVZ）技术人源化鼠源单抗XR10，筛选出高效中和抗体XR10v48。该抗体经鼻内给药（50 μg/kg）可显著保护仓鼠抵抗Delta变异株感染，为开发鼻腔喷雾式预防制剂提供新策略。

　　

在全球持续抗击COVID-19的背景下，SARS-CoV-2的高突变率导致奥密克戎等变异株频繁出现，这些变异株能够逃逸现有疫苗诱导的免疫保护，使得预防和治疗面临严峻挑战。单克隆抗体（mAb）作为对抗病毒的重要武器，已有8种针对SARS-CoV-2的单抗获得紧急使用授权，但随着病毒不断进化，亟需开发具有广谱中和能力的下一代抗体疗法。尤其值得关注的是，传统静脉注射抗体难以在呼吸道黏膜形成有效保护屏障，而鼻腔给药可直接在病毒入侵门户建立防御阵线。

研究人员通过构建鼠源单抗库，筛选出对多种变异株具有交叉中和能力的候选抗体XR10。为降低免疫原性，采用互补决定区（CDR）移植联合Vernier区保留（CRVZ）的人源化策略，生成系列人源化变体。通过结合刺突蛋白（Spike）亲和力与病毒中和实验的二维筛选，最终获得最优变体XR10v48——该抗体保留了鼠源前体的34个关键氨基酸残基，在体外实验中展现出对Delta等变异株的强效中和活性。更令人振奋的是，在仓鼠攻毒实验中，单次50 μg/kg剂量的鼻腔给药即可实现完全保护，这为开发非注射式预防制剂提供了实验基础。

关键技术方法包括：1）通过杂交瘤技术制备鼠源单抗库；2）采用CRVZ策略进行抗体人源化改造；3）假病毒中和实验评估抗体广度；4）叙利亚仓鼠模型验证体内保护效果。

研究结果显示：

1. 鼠源抗体的筛选与特性分析：XR10对Delta变异株的中和效价达IC₅₀ 0.1 μg/mL，显著优于同类抗体。

2. 人源化改造与优化：XR10v48在保持34个鼠源关键残基的同时，人源化程度达92%，其Spike结合亲和力较母本提高3倍。

3. 体内保护效果：鼻腔给药组仓鼠在攻毒后5天仍检测不到病毒载量，而对照组肺部病毒滴度达10⁶ TCID₅₀/g。

该研究创新性地将黏膜免疫与抗体工程相结合，证明鼻腔递送人源化抗体可建立有效的第一道防线。XR10v48保留的34个鼠源残基可能构成其广谱中和的核心表位，这为后续通用冠状病毒抗体设计提供了分子模板。更重要的是，50 μg/kg的低有效剂量使得该抗体具有临床转化成本优势，鼻腔给药方式更适用于大规模公共卫生防控。随着SARS-CoV-2持续变异，这项研究不仅提供了具体的候选抗体，更展示了一套从动物免疫到人源化优化的完整技术路线，对应对未来新发突发传染病具有方法论意义。