基于影像转录组学的自闭症异质性解析：影像衍生表型与分子亚型的多模态关联研究

为解决自闭症高度异质性难题，研究人员采用影像转录组学方法，对359名6-30岁自闭症患者的神经解剖表型（IDPs）与全脑基因表达谱进行关联分析。通过数据驱动聚类识别出3个具有差异临床表型的亚组，发现转录组关联最强的亚组症状最轻，关键基因集富集于突触传递等自闭症相关通路。该研究为自闭症精准分型提供了分子机制框架。

　　

自闭症作为一种高度异质性的神经发育障碍，其临床表现和生物学机制存在显著个体差异。传统研究多关注群体水平的平均效应，但日益凸显的问题是：如何从个体差异中解析出具有生物学意义的亚型？这种异质性不仅阻碍了发病机制的阐明，更制约了精准干预策略的开发。尤其当涉及脑结构与分子机制的关联时，既往研究往往忽略了神经解剖表型（Imaging-Derived Phenotypes, IDPs）与基因表达的空间对应关系，导致难以建立从微观分子到宏观表型的完整解释框架。

针对这一科学难题，欧盟AIMS纵向自闭症项目（EU-AIMS LEAP）的研究团队在《Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging》发表了一项突破性研究。该工作创新性地将个体化神经影像分析与全脑转录组图谱相结合，通过解码359名自闭症患者的皮质厚度（Cortical Thickness, CT）变异与艾伦人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）基因表达的空间关联，首次实现了自闭症多维度亚型分类。

研究采用四大关键技术：①基于FreeSurfer的皮质表面重建与标准化IDPs计算；②AHBA转录组数据的顶点级空间插值；③保留空间自相关的非参数统计方法；④基于k-means的转录组-表型联合聚类。通过分析来自6个欧洲中心的6-30岁自闭症患者队列，研究人员发现：

【亚型识别】

数据驱动聚类揭示三个关键亚组：Subgroup 1B（转录组关联最强，r_spatial=0.26）患者症状最轻，其ADOS和ADI-R评分显著低于其他亚组；Subgroup 2（N=258）则表现为弱转录组关联。神经解剖学分析显示，Subgroup 1A在左后扣带回（BA23/24）存在显著皮质增厚。

【分子机制】

基因集富集分析发现：Subgroup 1B特异性关联基因显著富集于突触传递（M2模块）和锌指转录因子（M20模块）。这些基因在胎儿期和儿童期呈现动态表达模式，与SFARI自闭症基因数据库高度重叠（OR=1.8, p_adj<0.01）。

【临床关联】

感官特征分析揭示，Subgroup 1B在SSP量表的"味觉"子项得分最优（F=4.22, p=0.02），提示特定分子特征可能与感官处理差异存在关联。

这项研究的重要意义在于建立了"影像-基因-临床"的多维度自闭症分型框架。通过证明转录组关联强度与症状严重度呈负相关，为理解神经发育可塑性提供了新视角。特别是发现M2/M20共表达网络的时空特异性，暗示不同发育阶段的分子程序紊乱可能导致差异化的临床表现。未来研究可在此基础上探索遗传变异对转录组-表型关联的调控作用，为开发靶向干预策略奠定基础。