模拟牙龈内毒素耐受调控免疫平衡实现肿瘤术后创面双重管理

肿瘤术后管理需同时满足清除残留癌细胞和促进组织修复的矛盾需求，现有疗法难以兼顾。受牙周组织内毒素耐受(ET)机制的启发，澳门大学研究团队开发了葡甘聚糖衍生物电纺支架(GMES)，通过TLR2依赖途径诱导巨噬细胞进入ET状态，同步实现MARCO介导的肿瘤免疫监视和抗炎因子驱动的创面愈合。该研究为肿瘤术后综合管理提供了微生物信号启发的新范式。

　　

肿瘤术后管理面临着一个看似无解的悖论：既要维持足够的促炎反应清除残留癌细胞，又需启动抗炎程序促进创面愈合。当前化疗、放疗等手段虽能抑制肿瘤复发，却常以延缓伤口愈合为代价；而单纯促进愈合的方案又可能增加复发风险。这种"鱼与熊掌不可兼得"的困境，每年影响着全球近5000万肿瘤手术患者的预后。有趣的是，自然界早已在牙周组织中演化出精妙的解决方案——当牙龈遭遇Porphyromonas gingivalis等病原菌反复刺激时，会形成内毒素耐受(Endotoxin Tolerance, ET)状态：初次接触引发强烈炎症清除病原体，再次接触则转为抗炎模式维持组织稳态。澳门大学（Universidade de Macau）的研究团队从中获得灵感，开创性地将这一口腔免疫调节机制转化为肿瘤治疗策略。

研究团队采用电纺丝技术构建葡甘聚糖衍生物支架(GMES)，通过TLR2特异性激活巨噬细胞。关键技术包括：1）乙酰化葡甘聚糖(acGM)的合成与表征；2）建立三种小鼠模型（肿瘤复发、创面愈合和转移模型）；3）流式细胞术分析巨噬细胞表型；4）qPCR检测细胞因子表达谱。

【GMES诱导巨噬细胞内毒素耐受状态】

通过¹H NMR和FTIR证实acGM成功乙酰化。与经典TLR2激动剂Pam₃CSK₄相比，GMES刺激的骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)呈现典型ET特征：初期TNF-α、IL-6等促炎因子短暂升高，后期转为抗炎因子IL-10、TGF-β优势表达。

【ET状态的双重功能机制】

蛋白质组学揭示GMES通过TLR2-MyD88-NF-κB通路诱导巨噬细胞过表达胶原结构巨噬细胞受体(MARCO)，增强对残留肿瘤细胞的吞噬；同时上调VEGFC等促愈因子，加速血管生成。这种"先兵后礼"的免疫调节模式，在清除肿瘤细胞后及时切换为修复程序。

【动物模型验证】

在4T1乳腺癌模型中，GMES组术后28天肿瘤复发率较空白组降低83%，创面愈合速度提升2.1倍。转移模型显示GMES能抑制62%的肺转移灶形成，其效果优于临床常用化疗药物5-FU。

该研究突破性地将牙周免疫稳态原理转化为肿瘤治疗策略，GMES支架通过时空精确调控巨噬细胞ET状态，破解了术后"促炎-抗炎"的二元对立难题。这种仿生策略避免了细菌疗法的安全风险，为肿瘤术后综合管理提供了新思路，相关成果发表于《Biomaterials》。研究团队特别指出，GMES的TLR2特异性激活特性使其相较于LPS等广谱激动剂具有更好的安全性优势，未来可通过调整乙酰化度进一步优化剂量效应。