综述：可吸入微米/纳米颗粒用于大分子治疗药物的肺部递送研究综述

这篇综述系统探讨了通过可吸入微米/纳米颗粒（1-5 μm）实现蛋白质/核酸（如mRNA、ADC）肺部递送的前沿进展，重点分析了聚合物（PEG）、脂质体、无机材料等载体在克服肺泡巨噬细胞清除、增强内体逃逸（endosomal escape）及刺激响应释放中的策略，为哮喘（COPD）、肺癌、囊性纤维化等疾病的非侵入性基因/蛋白治疗提供新思路。

　　

呼吸系统与递送挑战

呼吸系统从鼻腔延伸至肺泡，其独特生理结构既为药物递送提供巨大表面积（约100 m²），也构成多重屏障。肺泡巨噬细胞会吞噬小于1 μm的颗粒，而超过5 μm的颗粒易沉积于上呼吸道。大分子如蛋白质（如单抗Bevacizumab）或核酸（如mRNA）易被呼吸道酶降解，且难以穿透黏液层和上皮细胞屏障。

载体材料创新

聚合物载体（如PEG化颗粒）通过增强生物相容性保护药物，而阳离子聚合物（如PEI）促进内体逃逸。脂质纳米粒（LNP）凭借类似细胞膜的结构提升包封率，但存在肝毒性风险。新兴的无机材料（如介孔二氧化硅）通过pH响应释放药物，而外泌体因天然靶向性备受关注。

粒径与制剂设计

干粉吸入剂需严格调控空气动力学直径（1-5 μm），喷雾干燥法制备的乳糖载体可优化肺部沉积。 Pulmozyme?（DNase）的成功案例显示，酶稳定性是制剂关键，而Exubera?（吸入胰岛素）因肺癌风险退市警示需平衡疗效与安全性。

刺激响应策略

pH敏感型载体在肺泡（pH 7.4）与内体（pH 5.5）间实现可控释放，氧化还原响应材料（如含二硫键聚合物）在胞内谷胱甘肽作用下解离。温度响应型载体可配合局部热疗触发释药。

未来展望

联合材料（如聚合物-脂质杂化载体）和新型设备（智能雾化器）或突破现有瓶颈。基因编辑工具（如CRISPR）的肺部递送将成为研究热点，但需解决免疫原性和长期表达稳定性问题。