健康受试者中N,N-二甲基色胺与哈明联合给药的群体药代动力学-药效学模型研究及其在精准给药中的应用

本研究通过群体药代动力学-药效学(PopPK/PD)建模，解析了哈明(harmine)对N,N-二甲基色胺(DMT)药代动力学参数(如生物利用度F和清除率CL/F)的调控机制，建立了基于转运室模型和S形Emax模型的定量关系，为致幻剂辅助治疗中个性化给药策略提供理论依据。

　　

在探索致幻剂治疗精神障碍的浪潮中，亚马逊传统药饮死藤水(ayahuasca)的核心成分N,N-二甲基色胺(DMT)因其快速代谢特性面临临床应用瓶颈。这种短效致幻剂需依赖单胺氧化酶抑制剂(MAOI)哈明(harmine)延长作用时间，但两者复杂的药代动力学(PK)相互作用和个体差异长期阻碍精准给药方案的制定。

苏黎世大学精神病医院(Psychiatric University Hospital Zurich)的研究团队创新性地采用微载体透黏膜给药系统，在16名健康受试者中开展单盲随机双因子剂量探索试验。通过非线性混合效应模型(NONMEM)分析血浆浓度与主观强度评分数据，首次建立了DMT-哈明复方制剂的群体药代动力学-药效学(PopPK/PD)模型。该研究采用三转运室的一室模型描述DMT延迟吸收特性，结合体重异速缩放和哈明剂量协变量分析，揭示哈明通过延长平均转运时间(MTT)和提升生物利用度(F)显著改变DMT暴露特征。药效学采用S形最大效应(E_max)模型，量化了DMT血药浓度与致幻强度的关系，发现个体间EC₅₀(半数有效浓度)和Hill系数(γ)存在显著差异。

关键技术包括：1) 采用LC-MS/MS检测DMT、哈明及其代谢物血浆浓度；2) 应用NONMEM 7.5.1进行群体建模；3) 通过视觉预测检查(VPC)和采样重要性重抽样(SIR)验证模型；4) 在6种剂量组合(0-120 mg DMT与0-180 mg哈明)下采集420-1440分钟内的PK/PD数据。

药代动力学模型显示：

• 哈明剂量依赖性地增加DMT生物利用度(ΔOFV=-238)，60mg哈明即可达到50%最大效应(MT₅₀=126mg)

• 三转运室模型成功捕捉延迟吸收特征，平均转运时间(MTT)随哈明剂量呈饱和性延长(MTMAX=207min)

• 体重异速缩放显著改善模型拟合(ΔOFV=-20)，清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的个体间变异分别达36.4%和319%

药效学分析表明：

• 浓度-效应关系符合S形E_max模型(ΔOFV=-104)，EC₅₀为70.1nmol/L

• Hill系数(γ=0.93)较静脉给药更平缓，提示更宽的治疗窗

• EC₅₀和γ的个体变异达32.6%和47%，反映5HT-2A受体敏感度差异

模型仿真证实：

• 固定DMT剂量(60-120mg)下，哈明剂量递增(0-180mg)使主观强度评分中位数提升2-4分

• 90mg DMT联合120mg哈明时，95%预测区间覆盖5-8分强度范围

讨论部分强调：

1. 哈明通过抑制MAO-A和激活CYP450旁路代谢双重机制调控DMT动力学；

2. 群体模型量化了CYP2D6基因多态性可能导致的代谢差异；

3. 较平缓的浓度-效应曲线(γ<1)为剂量调整提供安全余量；

4. 研究局限包括样本量较小(n=16)和主观评分尺度限制。

该研究发表于《Biomedicine》，首次建立的PopPK/PD框架为致幻剂辅助治疗提供了可预测的给药工具。通过识别关键变异源(如体重、哈明剂量与受体敏感性)，推动个性化给药策略发展，对抑郁症、焦虑症等精神障碍的临床研究具有重要指导价值。模型预测功能可优化未来试验设计，平衡致幻强度与安全性，标志着致幻剂治疗向精准医学迈出关键一步。