新型TPP-厚朴酚偶联物作为靶向细胞膜抗菌剂的开发及其抗MRSA机制研究

针对MRSA耐药性全球威胁，重庆科研团队创新性设计合成TPP-HK（三苯基膦-厚朴酚）偶联物，通过增强膜靶向性和ROS（活性氧）机制，获得高效低耐药先导化合物TH16（MIC=2μg/mL），为抗耐药菌药物开发提供新策略。

　　

随着抗生素滥用加剧，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）已成为全球公共卫生重大威胁。2021年直接导致20万人死亡，预计205年耐药菌相关死亡将达191万例。传统抗生素因细菌耐药性进化逐渐失效，开发具有新型作用机制的抗菌药物迫在眉睫。

重庆医科大学等机构的研究人员独辟蹊径，从天然产物厚朴酚（HK）与三苯基膦（TPP）的结构特性出发，设计出新一代膜靶向抗菌剂。该团队巧妙利用细菌细胞膜带负电的特性，通过TPP阳离子增强静电吸附，结合HK固有的脂溶性穿透能力，构建出能主动靶向细菌膜的"分子导弹"。相关成果发表于《Bioorganic Chemistry》，为破解MRSA耐药困境提供创新解决方案。

研究采用模块化合成策略，通过Steglich酯化反应构建TPP-HK偶联物库；运用时间-杀菌曲线和耐药频率测定评估药效；结合膜电位检测、ROS荧光探针和扫描电镜揭示作用机制。临床分离MRSA菌株验证了化合物的广谱抗菌性。

【Synthesis of TPP-honokiol conjugates】

通过四条合成路线获得15种TPP-HK衍生物，关键步骤包括：溴代酸与三苯基膦缩合形成TPP中间体，再与HK酚羟基酯化。其中含16碳链的TH16展现出最优的膜靶向能力。

【Conclusions】

先导化合物TH16对MRSA的MIC值低至2μg/mL，耐药频率仅10^-9。机制研究表明其通过双管齐下的方式杀灭细菌：①破坏膜电位导致胞内ATP泄漏；②诱导ROS爆发引发氧化应激。透射电镜直接观察到TH16处理后的细菌出现膜皱缩和内容物外溢。

这项研究的突破性在于：首次将抗癌药物中常用的TPP靶向系统移植到抗菌领域，通过"结构杂交"策略实现1+1>2的效果。TH16的低耐药特性尤为珍贵——传统抗生素通常在使用数月内就会出现耐药菌株，而TPP-HK偶联物因其物理性膜破坏机制，使细菌难以通过基因突变产生耐药性。该成果不仅为临床抗MRSA感染提供候选药物，更开创了"天然产物-靶向载体"偶联抗菌剂的新研发范式。