基于网络药理学和体外实验探究萝卜硫素治疗胰腺癌细胞的分子机制

针对MRSA耐药菌感染的全球性威胁，研究人员通过结构杂交策略设计合成了一系列具有膜靶向功能的TPP-HK（三苯基膦-和厚朴酚）偶联物。其中TH16展现出卓越抗菌活性（MIC=2μg/mL），通过破坏细菌细胞膜和升高ROS水平实现杀菌作用，且耐药性发生率低。该研究为开发新型膜靶向抗菌剂提供了创新思路。

　　

随着抗生素滥用问题日益严重，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为全球公共卫生的重大威胁。据统计，2021年MRSA直接导致近20万人死亡，而传统抗生素在耐药菌面前显得力不从心。面对这一严峻挑战，重庆医科大学等机构的研究团队另辟蹊径，从天然产物中寻找突破口。他们巧妙结合传统中药和厚朴酚(HK)的抗菌特性与现代药物设计理念，开发出一类能精准打击细菌细胞膜的新型抗菌武器——TPP-HK偶联物，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》上。

研究人员采用核磁共振(¹H/¹³C/¹⁹F NMR)和傅里叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR MS)等技术，通过四步合成路线制备了系列TPP-HK衍生物。采用微量肉汤稀释法测定最小抑菌浓度(MIC)，通过时间-杀菌曲线、耐药性诱导实验和活性氧(ROS)检测等阐明作用机制。

【合成与结构优化】

通过Steglich酯化反应将TPP阳离子与HK骨架连接，系统考察碳链长度对活性的影响。发现16碳链长度的TH16活性最优，其MRSA的MIC值较母体HK降低32倍，证实TPP修饰可显著增强抗菌效力。

【抗菌特性】

TH16对临床分离MRSA菌株均保持μg/mL级抗菌活性，且在血清环境中稳定性良好。时间-杀菌曲线显示4小时内可实现99.9%的细菌灭活，展现快速杀菌特性。

【耐药性分析】

连续传代30代后，MRSA对TH16的MIC值仅增加4倍，远低于临床常用抗生素（如万古霉素增加128倍），表明其具有低耐药诱导特性。

【作用机制】

激光共显微镜观察到TH16富集于细菌膜，引起膜电位崩溃和内容物泄漏。流式细胞术检测显示TH16处理组ROS水平升高8倍，通过氧化应激协同增强杀菌效果。

该研究创新性地将TPP基团的膜靶向特性与HK的天然抗菌骨架相结合，突破了传统抗菌肽的局限性。TH16通过"双管齐下"的作用模式——TPP阳离子识别细菌膜负电荷，HK疏水片段插入脂质双层，实现了对MRSA的高效杀灭。这种结构杂交策略不仅为克服耐药性提供了新思路，也为开发基于天然产物的新型抗菌剂树立了典范。研究获得国家自然科学基金等多项资助，相关技术已申请专利保护，具有重要的临床转化前景。