基于片段化SAR策略的喹啉衍生物设计：新型AChE/BChE双靶点抑制剂开发

面对MRSA感染的全球威胁，研究人员通过结构杂交策略开发了新型TPP-HK（三苯基膦-和厚朴酚）偶联物。其中TH16展现出卓越的抗菌活性（MIC=2μg/mL），通过破坏细菌细胞膜和升高ROS水平实现杀菌作用，为抗耐药菌药物开发提供了新思路。

　　

抗生素耐药性已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。据统计，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）在2021年直接导致全球20万人死亡，而传统抗生素在这场"超级细菌"战役中节节败退。面对这一困境，重庆某高校（根据基金编号CSTB2024NSCQ-MSX1002推断）的研究团队另辟蹊径，从传统中药厚朴中提取的和厚朴酚（HK）与三苯基膦（TPP）的跨界组合，开发出能精准打击细菌细胞膜的"分子特工队"。这项发表在《Bioorganic Chemistry》的研究，为破解抗生素耐药困局提供了新思路。

研究团队采用Steglich酯化反应合成TPP-HK偶联物，通过核磁共振（NMR）和傅里叶变换离子回旋共振质谱（FT-ICR MS）进行结构表征。采用微量肉汤稀释法测定最低抑菌浓度（MIC），通过膜电位检测和活性氧（ROS）测定揭示作用机制，并建立体外耐药性诱导模型评估TH16的耐药风险。

【合成与筛选】

通过四套合成路线获得15种TPP-HK偶联物，其中碳链长度为16的TH16对MRSA的抗菌活性提升32倍（MIC从64μg/mL降至2μg/mL），且对哺乳动物细胞毒性较低（HC₅₀>128μg/mL）。

【作用机制】

荧光显微镜观察显示TH16能快速（15分钟内）富集在细菌膜上，通过破坏膜电位和增加ROS水平实现杀菌。与临床常用抗生素相比，TH16诱导耐药性的频率降低100倍（<10^-9）。

【结构优化】

构效关系（SAR）分析揭示：TPP阳离子通过静电作用锚定细菌膜，HK的疏水片段插入膜双层，而C16碳链长度是实现最佳膜扰动的关键因素。

这项研究开创性地将线粒体靶向分子TPP改造为细菌膜导航系统，其双管齐下的作用机制——既破坏膜结构又引发氧化应激，使细菌难以通过单一突变产生耐药性。特别值得注意的是，TH16对临床分离的MRSA菌株保持高效活性，且合成路线仅需3步反应，具备工业化生产潜力。正如通讯作者Zhi-Peng Wang强调的，这种"天然产物-合成杂化"策略为新一代抗菌药开发提供了范式转换，未来或可拓展至其他耐药菌的防治领域。