靶向细菌细胞膜的TPP-HK偶联物开发：抗MRSA感染的新型抗菌策略

针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)耐药性难题，研究人员通过结构杂交策略开发了新型TPP-HK（三苯基膦-和厚朴酚）偶联物。其中先导化合物TH16展现出2 μg/mL的强效抗菌活性，通过破坏细菌细胞膜和升高胞内ROS水平实现杀菌作用。该研究为开发不易产生耐药性的膜靶向抗菌剂提供了新思路。

　　

抗生素耐药性已成为威胁人类健康的"寂静海啸"，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)每年直接导致近20万人死亡。传统抗生素在MRSA面前节节败退，迫切需要开发具有全新作用机制的抗菌药物。重庆大学等机构的研究人员将目光投向植物源天然产物，通过创新结构设计开发出对抗MRSA的"分子特洛伊木马"，相关成果发表在《Bioorganic Chemistry》。

研究团队采用三苯基膦(TPP)阳离子与和厚朴酚(HK)的分子杂交策略，通过Steglich酯化反应构建系列TPP-HK偶联物。利用核磁共振(NMR)和傅里叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR MS)进行结构表征，通过最小抑菌浓度(MIC)测定筛选活性化合物，并采用膜电位探针和ROS检测试剂盒阐明作用机制。

【合成TPP-和厚朴酚偶联物】通过四条合成路线获得16个TPP-HK衍生物，关键步骤包括溴代酸与三苯基膦的季膦盐化反应，以及与HK酚羟基的酯化连接。

【构效关系分析】发现碳链长度为6个亚甲基的TH16活性最优，对MRSA的MIC值达2 μg/mL，较母体HK提升32倍，且溶血率低于10%。

【杀菌动力学】TH16能在4小时内杀灭99.9%的MRSA，展现快速杀菌特性。耐药性实验显示其耐药频率低于10^-9，显著优于临床常用抗生素万古霉素。

【作用机制】DiSC₃(5)荧光探针证实TH16能快速破坏细菌膜电位，SYTOX Green染色显示膜完整性丧失，DCFH-DA检测揭示胞内ROS水平升高5.8倍。

【生物相容性】TH16对哺乳动物细胞毒性较低(CC₅₀>128 μg/mL)，且在小鼠伤口感染模型中使MRSA负荷降低3个数量级。

该研究创新性地将线粒体靶向基团TPP改造为细菌膜靶向载体，与植物抗菌成分HK形成优势互补。TH16通过"电荷识别-疏水插入"双机制破坏细菌膜结构，其多靶点作用特性有效延缓耐药性产生。研究不仅为抗MRSA药物开发提供了先导化合物，更开辟了天然产物阳离子化修饰的新方向。特别值得注意的是，这种基于膜靶向的策略可规避传统抗生素的胞内作用靶点，对解决多重耐药(MDR)问题具有普适性意义。