靶向GPR119和DPP-4的5-甲氧基嘧啶衍生物设计、合成及抗糖尿病活性研究

为应对疟原虫对磺胺多辛(SP)的耐药性问题，研究人员通过Povarov和Ugi多组分反应对磺胺多辛进行结构修饰，获得苯基喹啉(5)、茚并喹啉(8a/9/10)及α-氨基酰氨基衍生物(13a/b)。其中8a、13a/b体外抗疟活性显著优于母体药物(IC50 55-64 μM)，与乙胺嘧啶联用显示协同效应，为抗疟药物研发提供新策略。

　　

疟疾至今仍是热带地区最致命的传染病之一，2023年全球病例达2.63亿例，造成59.7万死亡，其中多数是5岁以下儿童。尽管青蒿素联合疗法(ACTs)在过去20年取得显著成效，但疟原虫对磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)等关键药物产生的耐药性正逐渐瓦解防治成果。更棘手的是，传统药物研发周期长、成本高，迫使科学家寻找更高效的药物改造策略。

西班牙巴塞罗那全球健康研究所(ISGlobal)与巴斯克大学(UPV/EHU)的研究团队独辟蹊径，将目光投向多组分反应(MCR)这一化学合成利器。他们发现抗疟老药磺胺多辛结构中的苯胺基团可作为关键反应位点，通过Povarov反应与苯乙烯/茚烯结合生成喹啉类衍生物(5/8a/9/10)，或通过Ugi反应构建α-氨基酰氨基结构(13a/b)。这些改造不仅保留药物原有靶向二氢叶酸合成酶(DHPS)的特性，还赋予分子全新空间构型。相关成果发表在《Bioorganic》期刊。

研究采用两种关键技术：Povarov反应以三氟乙酸为催化剂，在二氯乙烷中实现苯胺-醛-烯烃的一锅法转化；Ugi反应则通过异腈、羧酸等四组分缩合构建肽类似物。所有化合物经硅胶柱层析纯化，并通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证结构。

【化学合成】

使用茚烯作为亲双烯体时，意外获得茚并[2,1-c]喹啉骨架(8a)，其晶体结构显示磺酰胺基团与喹啉环形成分子内氢键，这可能增强与DHPS活性位点的结合。

【抗疟活性】

在3D7疟原虫株测试中，衍生物8a、13a/b的IC₅₀值较磺胺多辛降低40%以上。特别值得注意的是，13b与乙胺嘧啶联用时IC₅₀降至12 μM，显著优于标准SP组合，证实新衍生物能规避现有耐药机制。

【协同效应】

时间-杀伤曲线显示，8a与乙胺嘧啶组合可在48小时内完全清除寄生虫血症，而单药组仍有20%存活率，提示新结构可能同时干扰疟原虫的叶酸代谢和氧化应激通路。

该研究开创性地将多组分反应应用于抗疟药物改造，证实化学修饰可有效逆转耐药性。Angela Trejo等开发的茚并喹啉类化合物(8a)因其独特刚性结构，不仅能抑制DHPS，还可能通过阻断疟原虫的醌还原酶发挥双重作用。Xavier Fernàndez-Busquets指出，这种"药物杂交"策略为应对ACTs耐药危机提供了新思路，其模块化合成方法更可推广至其他传染病药物研发。未来研究将聚焦于8a的体内药效评价及其与青蒿素衍生物的协同潜力。