基于多组分反应的磺胺多辛结构修饰：新型抗疟化合物的设计与活性评价

为解决疟原虫对磺胺多辛(SP)耐药性问题，研究人员通过Povarov和Ugi多组分反应(MCRs)对磺胺多辛进行结构修饰，获得苯基喹啉(5)、茚并喹啉(8a/9/10)及α-氨基酰氨(13a/13b)等衍生物。其中8a、13a和13b的体外抗疟活性(IC50 55-64?μM)显著优于母体药物，与乙胺嘧啶联用显示协同效应，为克服SP耐药提供了新策略。

　　

疟疾仍是全球重大公共卫生威胁，2023年导致59.7万人死亡，其中5岁以下儿童占比最高。尽管青蒿素联合疗法(ACTs)取得显著成效，但疟原虫对磺胺多辛-乙胺嘧啶(SP)等关键药物耐药性的出现，迫使科学家寻找新解决方案。西班牙ISGlobal（巴塞罗纳全球健康研究所）与巴斯克大学的研究团队独辟蹊径，利用药物化学中的"老药新改"策略，通过多组分反应对经典抗疟药磺胺多辛进行结构改造。

研究采用Povarov和Ugi两类多组分反应技术。前者以磺胺多辛的苯胺基团为原料，分别与苯乙烯/茚烯反应获得喹啉类衍生物；后者则通过胺-醛-异腈-羧酸四组分缩合构建α-氨基酰氨结构。所有化合物经硅胶柱层析纯化，并通过体外抗疟实验（3D7野生型及氯喹、阿托伐醌耐药株）评估活性。

化学合成部分

Povarov反应中，苯乙烯生成四氢喹啉(4)与喹啉(5)混合物，而茚烯选择性产生茚并[2,1-c]喹啉(8a/9/10)。Ugi反应则高效构建了含磺胺多辛骨架的α-氨基酰氨(13a/13b)。

活性评价

关键衍生物8a、13a和13b对疟原虫的抑制活性(IC₅₀)较母体提升3-5倍，且在100?μM浓度下无显著细胞毒性。与乙胺嘧啶联用时，所有衍生物均显示协同效应，其中13b组合的疗效超越标准SP疗法。

该研究通过巧妙的分子设计，将抗疟药核心骨架与喹啉、茚并喹啉等 privileged scaffolds（优势骨架）结合，不仅克服了传统SP疗法的耐药性问题，更建立了基于多组分反应的药物修饰新范式。论文发表在《Bioorganic》期刊，为开发下一代抗疟组合疗法提供了切实可行的化学工具箱。特别值得注意的是，衍生物8a的茚并喹啉结构首次被证实具有抗疟潜力，这为靶向DHPS/DHFR（二氢蝶酸合酶/二氢叶酸还原酶）双靶点药物设计开辟了新方向。