基于体外-计算机联用技术指导无定形固体分散体辅料筛选：II. 过饱和与药物释放研究

为解决难溶性药物口服吸收难题，研究人员采用COSMO-RS模型结合高通量溶剂浇铸法，系统评估10种聚合物对灰黄霉素和硝苯地平无定形固体分散体（ASD）的过饱和维持能力。研究发现计算获得的药物活度系数（ln γAPI）与实验数据吻合度达84-87%，为早期辅料筛选提供了高效预测工具。

　　

在现代药物研发中，超过40%的新活性药物成分（API）面临水溶性差的困境，这就像试图让油脂溶解于清水般令人头疼。无定形固体分散体（ASD）技术犹如一把金钥匙，通过将药物分子分散在聚合物基质中，显著提升表观溶解度。然而，选择合适的聚合物辅料却如同大海捞针——传统实验方法耗时费力，而新兴的计算机预测技术又缺乏可靠的数据验证。

针对这一行业痛点，来自瑞士巴塞尔大学（University of Basel）的研究团队开展了一项创新研究。他们巧妙地将量子化学计算与统计学热力学相结合的COSMO-RS（类导体筛选真实溶剂模型）与微型化实验平台联用，就像为药物筛选装上了"智能导航"和"显微镜"的双重系统。这项发表在《International Journal of Pharmaceutics》的研究，首次系统验证了计算机预测与实验数据在ASD开发中的一致性。

研究人员采用三大关键技术：

1）基于Hamilton Microlab STAR的自动化溶剂浇铸法制备ASD薄膜；

2）模拟空腹肠液（FaSSIF）条件下的非漏槽条件释放实验；

3）COSMO-RS理论计算药物活度系数（ln γ_API），通过BP-TZVP-COSMO水平生成聚合物筛选电荷密度。

3.1 释放实验揭示聚合物性能分层

通过24小时平衡溶解度测试，确定灰黄霉素和硝苯地平的晶体溶解度分别为10.45 μg/mL和7.43 μg/mL。在pH 6.5的空白FaSSIF中，HPMC AS系列和Eudragit E100表现出最强的过饱和维持（PI）功能，而PVP类聚合物则如"昙花一现"，虽能快速释放但无法维持浓度。有趣的是，药物结晶倾向性（GFA分类）显著影响结果——GFA II类的硝苯地平比GFA I类的灰黄霉素能达成更高初始过饱和度。

3.2 COSMO-RS计算构建预测模型

当ASD在溶液中的含量从1%增至50%时，药物活度系数普遍下降，揭示水分会削弱药物-聚合物相互作用。计算显示Eudragit E100的ln γ_API最低（灰黄霉素体系1.857，硝苯地平体系1.185），与其实验表现高度吻合。这种"计算显微镜"成功将聚合物分为强PI组（ln γ_API<2.5）和弱PI组（ln γ_API>3），犹如为聚合物贴上了性能标签。

3.3 计算与实验的黄金交叉验证

在灰黄霉素体系中，84%的聚合物排名与PI功能匹配；硝苯地平体系吻合度达87%。仅HPMC E5和Soluplus等少数聚合物出现偏差，研究人员认为这可能源于凝胶层中药物富集相形成等复杂动力学效应，这些"微观迷宫"尚未被当前热力学模型完全捕捉。

这项研究构建了ASD开发的"双轨制"筛选策略：COSMO-RS计算可快速锁定候选聚合物，微型化实验则负责最终验证。这种策略将传统"试错法"转变为精准的"预测-验证"模式，为攻克难溶性药物递送难题提供了新范式。正如研究者强调的，虽然该模型尚不能解释LLPS（液-液相分离）等复杂现象，但其84%以上的预测准确率已足以为早期研发节省宝贵时间和API消耗。未来，结合分子动力学模拟的"多尺度建模"可能进一步揭开ASD释放机制的神秘面纱。