功能性核酸驱动的杂化纳米载体实现双溶性药物的同步靶向递送

为解决亲/疏水性药物共递送难题，研究人员开发了基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和功能核酸(FNAs)的智能纳米载体系统。该平台通过DNA分子嵌入装载阿霉素(DOX)，PLGA核心包载紫杉醇(PTX)，结合靶向适体和肿瘤微环境响应机制，实现了双药同步递送与控释，为克服肿瘤多药耐药提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，多药联用是克服耐药性的重要策略，但亲水性药物阿霉素(DOX)与疏水性药物紫杉醇(PTX)的物理化学性质差异导致传统递送系统难以实现同步递送。现有脂质体、聚合物胶束等载体存在药物装载效率低、靶向性不足、释放不可控等问题，严重制约临床疗效。针对这一挑战，深圳市南山区卫生系统与宁夏医科大学等机构的研究人员创新性地将功能核酸(FNAs)与聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)纳米技术相结合，开发出具有三重功能的智能递送系统。

研究团队采用分级组装策略：首先通过乳化溶剂挥发法制备载PTX的PLGA纳米粒核心，再通过多巴胺氧化自聚合形成聚多巴胺(PDA)中间层，最后在表面构建DNA水凝胶网络。该设计巧妙利用DNA双链的碱基对嵌入作用装载DOX，而PLGA核心则高效包封PTX。PDA层不仅作为稳定剂，还具备还原响应特性，可在肿瘤微环境中触发药物释放。FNAs在此系统中发挥多重作用：特异性识别肿瘤细胞的适体作为"导航器"，DNA双链作为药物装载基质，环境响应元件则调控时空释放动力学。

关键技术包括：1) 优化乳化工艺制备PTX-NPs；2) PDA界面工程实现DNA水凝胶共价偶联；3) 微流控技术控制纳米载体粒径；4) 体外模拟肿瘤微环境评估pH/还原双重响应性；5) 乳腺癌模型验证体内靶向效率。

设计策略部分证实，该杂化纳米载体(FNA-NCs)的粒径为158±12 nm，PTX和DOX的包封率分别达92.3%和88.7%。材料表征显示PDA涂层厚度约15 nm，DNA水凝胶通过磷酸二酯键与PDA稳定连接。体外释放实验表明，在pH 5.0/10 mM GSH条件下，48小时内PTX和DOX的同步释放率达85%以上，显著高于生理条件(pH 7.4)下的20%。

靶向机制研究证实，修饰MUC1适体的纳米载体在MCF-7细胞(高表达MUC1)中的摄取效率是对照组的5.3倍。药效学评估显示，FNA-NCs处理组的肿瘤抑制率(78.6%)显著高于游离药物组合(52.1%)和未靶向纳米粒(63.4%)，且系统毒性降低。

结论表明，该研究通过分子工程整合PLGA、PDA和FNAs的优势，建立了可扩展的精准治疗平台。其创新性体现在：1) 解决亲/疏水药物共装载的技术瓶颈；2) 实现微环境响应的时空控释；3) 模块化设计支持诊疗一体化功能拓展。这项工作为肿瘤联合化疗提供了新范式，相关成果发表在《Journal of Biotechnology》上。

研究得到深圳市南山区卫生系统科技重大项目(NSZD2024063)、宁夏自然科学基金(2022AAC03129)等资助，展现了产学研协同创新的优势。未来可通过整合影像探针或免疫调节因子，进一步拓展该平台的多模态治疗潜力。