新型生物碱衍生物作为SARS-CoV-2 Mpro抑制剂的开发与计算分析

为应对SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）靶向治疗的迫切需求，研究人员通过合成五种新型生物碱衍生物，结合分子对接（AutoDock Vina）、密度泛函理论（DFT）计算及凝血/抗聚集实验，发现其具有强Mpro结合力（-7.6至-8.8 kcal/mol）和双重抗血栓活性，为COVID-19多靶点药物开发提供新思路。

　　

在全球抗击COVID-19的持久战中，SARS-CoV-2主蛋白酶（M^pro）因其在病毒复制中的核心作用成为关键药物靶点。尽管已有研究揭示天然生物碱的抑制潜力，但其分子机制模糊、抗病毒与凝血调节的协同效应尚未明确，且缺乏系统性衍生物优化。这些问题促使Science Committee of the Ministry of Science and Higher Education of the Republic of Kazakhstan资助的研究团队开展突破性探索。

研究人员采用多学科交叉策略：通过标准有机合成技术制备五种新型生物碱衍生物，经红外/NMR表征结构；运用Lipinski五规则和计算工具评估药代特性；采用密度泛函理论（DFT）计算电子特性；通过AutoDock Vina进行分子对接分析M^pro结合模式；最后通过血小板聚集实验和凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血活酶时间（APTT）测定评价生物活性。

Results部分显示：化合物1-2的分子量均<500 Da，极性表面积符合口服生物利用度标准。分子对接揭示所有衍生物与M^pro活性位点形成稳定相互作用，其中化合物2结合能达-8.8 kcal/mol。抗聚集实验中，50 μM浓度下化合物1-2抑制率超60%，PT/APTT延长30%以上，提示双重抗血栓作用。生物活性预测显示这些衍生物兼具GPCR（G蛋白偶联受体）配体和蛋白酶抑制剂特性。

Discussion强调：该研究首次将生物碱衍生物的M^pro抑制活性与抗凝血功能关联，其结合能优于已报道的天然生物碱（如bacelladines HI）。特别值得注意的是，化合物1-2的γ-内酯结构修饰可能通过变构效应增强与M^pro催化残基（His41/Cys145）的结合，同时芳环系统与凝血因子IIa疏水口袋相互作用。

Conclusions指出：这些兼具抗病毒和抗血栓特性的多靶点生物碱衍生物，为应对COVID-19的病毒复制和血栓并发症提供了创新解决方案。未来需进一步开展细胞水平抗病毒实验和体内药效/毒性评估，以推动其临床转化。该成果发表于《Journal of Chromatography B》，为阿尔卡洛克-梅迪纳（Alkaloid-Medina）类药物的开发奠定理论基础。