无聚合物他克莫司微球通过结膜下注射实现大鼠角膜新生血管化的长效防治

针对角膜新生血管化(CNV)治疗中药物清除快、组织渗透差等难题，研究人员开发了载药量高达98%的无聚合物他克莫司(FK506)微球。通过结膜下注射，该微球可维持角膜药物浓度(81.0±21.2 ng/g)达30天，显著抑制VEGF和炎症因子表达，为CNV长效治疗提供新策略。

　　

角膜新生血管化(CNV)是全球范围内导致视力损害的重要病理过程，每年约140万新增病例中12%会发展为失明。当前临床主要依赖皮质类固醇和VEGF抑制剂，但存在青光眼、耐药性等严重副作用。他克莫司(FK506)虽具有抗炎抗血管生成双重作用，却受限于水溶性差和眼部清除快等瓶颈。传统滴眼剂仅1-5%药物能抵达靶组织，而结膜下注射水溶性药物又面临数日内快速清除的困境。

针对这一挑战，广东基础与应用基础研究基金和深圳市科技计划项目支持的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表创新成果。研究人员采用乳化-溶剂挥发法制备无聚合物他克莫司微球，通过优化油水比、PVA浓度等参数，获得粒径6.8±1.0 μm、载药量达98%的均质微球。该技术突破传统聚合物载体低载药量限制，避免降解产物引发的炎症反应。

主要技术方法：建立大鼠CNV模型评估疗效；HPLC检测角膜/巩膜药物浓度；ELISA分析TNF-α、IL-1β和VEGF表达；组织学观察新生血管密度和角膜结构。

研究结果：

1. 体外释放：30天累计释放85%，符合零级动力学模型。

2. 药代动力学：结膜下注射后角膜药物浓度(81.0±21.2 ng/g)维持30天，显著高于滴眼剂组。

3. 疗效评价：微球组CNV面积减少68%，角膜混浊度下降54%，VEGF表达抑制72%。

4. 机制研究：显著降低TNF-α和IL-1β水平，证实通过抑制钙调磷酸酶通路发挥抗炎抗血管生成作用。

结论与意义：该研究首创的无聚合物微球平台突破了眼部给药三大瓶颈——载药量(98% vs 传统<30%)、释放周期(30天 vs 滴眼剂6小时)、注射体积(<100 μL)。通过建立角膜-巩膜药物储库，实现FK506在眼表病变部位的精准递送，为CNV等慢性眼病的长效管理提供转化价值。这种"载体即药物"的设计理念，可能拓展至其他难溶性药物的眼部递送系统开发。