仿生纳米复合物tFNA-RA@G-Ang2通过血-迷路屏障纳米调控实现噪声性耳聋的靶向神经保护与抗氧化治疗

针对血-迷路屏障(BLB)阻碍药物递送导致噪声性耳聋(NIHL)治疗困难的临床难题，研究人员开发了具有MMP2响应特性的仿生纳米复合物tFNA-RA@G-Ang2。该平台通过LRP1介导的转胞吞作用突破BLB屏障，实现迷迭香酸(RA)在耳蜗的精准递送，显著改善突触保护和听觉功能恢复，为感音神经性聋治疗提供了突破性解决方案。

　　

听觉健康领域正面临严峻挑战——全球约25亿人将受听力损失困扰，其中噪声性耳聋(NIHL)因血-迷路屏障(BLB)的天然阻隔作用，使药物难以有效抵达耳蜗靶区。传统鼓室注射存在创伤大、维持时间短等缺陷，而全身给药又面临BLB穿透效率低下的困境。这一"递送屏障"严重制约着感音神经性聋(SNHL)的治疗进展，亟需开发新型跨屏障递送技术。

上海交通大学医学院附属第九人民医院的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表创新成果，设计出具有"智能变形"特性的tFNA-RA@G-Ang2纳米复合物。该平台融合四足体框架核酸(tFNA)的穿透优势、明胶纳米颗粒(GNPs)的酶响应特性及Ang2肽的靶向功能，通过LRP1介导的转胞吞作用突破BLB，实现抗氧化剂迷迭香酸(RA)在耳蜗神经元的高效递送。研究采用MMP2响应性尺寸调控策略，结合体外屏障模型和噪声暴露动物实验，证实该体系能显著减轻氧化损伤、保护带状突触并恢复听觉功能。

关键技术方法包括：1)通过退火自组装构建tFNA载体；2)纳米沉淀法制备Ang2修饰的GNPs包裹复合物；3)建立体外BLB模型验证穿透效率；4)采用噪声暴露小鼠模型评估治疗效果；5)通过ABR阈值测试和免疫荧光分析功能恢复情况。

【合成与表征】成功构建15nm尺寸的tFNA核心，经GNPs包裹后粒径增至120nm，MMP2处理后可恢复至原始尺寸。Ang2修饰使复合物对表达LRP1的内皮细胞亲和力提升3倍。

【体外研究】在模拟BLB的Transwell模型中，tFNA-RA@G-Ang2穿透效率较普通纳米粒提高8倍，并能保留80%RA活性。共聚焦显微镜显示复合物可有效进入螺旋神经元。

【体内疗效】噪声暴露小鼠经静脉给药后，复合物在耳蜗的蓄积量达常规制剂的6倍。治疗组ABR阈值改善15-20dB，突触密度恢复至正常水平85%，显著优于对照组。

【机制解析】Western blot证实治疗组Nrf2/HO-1通路激活，氧化应激标志物MDA下降60%，同时抗凋亡蛋白Bcl-2表达上调2倍。

该研究开创性地将生物可变形纳米技术与受体靶向策略相结合，突破性地解决了内耳药物递送的核心瓶颈。tFNA-RA@G-Ang2展现的三重优势——Ang2介导的BLB穿透、MMP2触发的深度渗透及RA的神经保护协同作用，为SNHL治疗提供了全新范式。特别值得注意的是，该平台对MMP2高表达的病理微环境具有智能响应特性，这种"病态优先"的递送逻辑可推广至老年性聋、耳毒性损伤等多种内耳疾病。研究不仅证实纳米调控BLB的可行性，更通过多模态协同策略实现了神经保护的时空精准干预，为发展下一代耳科精准医学奠定技术基础。