综述：从胆固醇到葡萄糖：揭示他汀类药物如何诱导β细胞功能障碍促进2型糖尿病

这篇综述深入探讨了他汀类药物（statins）在降低心血管疾病风险的同时，如何通过抑制甲羟戊酸（mevalonate）通路、干扰β细胞胆固醇稳态、线粒体功能及钙信号等机制，导致胰岛素分泌障碍和2型糖尿病（T2D）风险增加。作者系统梳理了现有研究矛盾点，提出未来需聚焦胆固醇代谢转运、性别差异及替代疗法的研究方向。

　　

引言

心血管疾病是全球主要死因，他汀类药物通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c），但伴随9-12%的新发T2D风险。绝对风险为每100人5年治疗增加1例糖尿病，但每预防10例血管事件仅增加1例糖尿病。

他汀类型与作用差异

他汀分为亲脂性（如阿托伐他汀、辛伐他汀）和亲水性（如瑞舒伐他汀），前者更易穿透细胞膜。所有他汀均通过抑制HMG-CoA还原酶阻断胆固醇合成，但亲脂性他汀对β细胞功能影响更显著。

β细胞胆固醇稳态

β细胞通过LDL受体（LDLR）摄取胆固醇，经ATP结合盒转运体（ABCA1/ABCG1）外排。胆固醇合成、摄取与外排失衡会导致胰岛素分泌异常。例如，ABCA1缺失小鼠胰岛胆固醇蓄积，胰岛素分泌受损。

他汀诱导β细胞功能障碍的机制

甲羟戊酸通路抑制

他汀阻断HMG-CoA还原酶后，减少法尼基焦磷酸（FPP）和香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）等异戊二烯产物，影响蛋白质异戊二烯化修饰。补充甲羟戊酸可部分挽救胰岛素分泌，但胆固醇前体角鲨烯无效，提示非胆固醇通路更关键。

膜胆固醇与脂筏紊乱

慢性他汀治疗降低细胞膜胆固醇，破坏脂筏结构，影响电压门控钙通道（Ca²⁺）定位和胰岛素囊泡分泌相关SNARE蛋白功能。

线粒体功能受损

他汀减少辅酶Q₁₀（CoQ10）导致活性氧（ROS）积累和ATP合成下降。阿托伐他汀处理INS-1细胞24小时即抑制线粒体呼吸链复合体活性。

基因与蛋白表达异常

他汀下调关键β细胞基因（如胰岛素、GLUT2、MAFA），并抑制Ras/Raf/ERK/CREB信号通路，减少胰岛素转录。

钙信号与胆汁酸受体干扰

他汀直接阻断L型Ca²⁺通道，削弱葡萄糖刺激的钙内流。此外，他汀通过法尼醇X受体（FXR）抑制胆汁酸促胰岛素分泌作用。

胆固醇转运与代谢的未解之谜

β细胞内胆固醇通过Stard1和Stard3等转运蛋白分配，而CYP27A1和CYP46A1酶代谢胆固醇为氧固醇（如27-羟基胆固醇）。他汀上调Stard1但抑制CYP27A1，可能导致线粒体胆固醇堆积和功能异常。

未来研究方向

需明确亲脂/亲水他汀的临床差异，探索非β细胞（如α细胞）的他汀效应，并关注性别差异。替代药物（如贝派地酸）对血糖的影响也值得研究。

全文揭示他汀通过多途径损害β细胞功能，未来需靶向干预甲羟戊酸通路下游或胆固醇代谢关键节点，以平衡心血管获益与糖尿病风险。