黄芩素通过miR-299b-5p/HIF1-α通路抑制铁死亡缓解脓毒症心肌损伤的作用机制研究

针对脓毒症心肌损伤(SIC)缺乏有效治疗策略的难题，研究人员通过天然产物筛选和网络药理学分析，发现黄芩素(baicalein)可通过调控miR-299b-5p/HIF1-α信号通路抑制心肌细胞铁死亡(ferroptosis)，显著改善脂多糖(LPS)诱导的心肌炎症和损伤。该研究为SIC治疗提供了新靶点和潜在药物。

　　

脓毒症已成为重症患者死亡的主要原因，全球约20%的院内死亡与之相关。其中脓毒症心肌损伤(SIC)以左心室扩张和射血分数下降为特征，但因其病理机制复杂、患者个体差异大，临床治疗面临巨大挑战。铁死亡(ferroptosis)作为一种新型程序性细胞死亡方式，在心血管疾病中扮演重要角色，但调控SIC中铁死亡的具体机制尚不明确。

研究人员通过筛选100种天然化合物库，发现传统中药黄芩的主要活性成分黄芩素(baicalein)对LPS处理的H9C2心肌细胞具有最佳保护效果。在LPS诱导的脓毒症小鼠模型中，黄芩素能剂量依赖性地减轻心肌损伤、炎症反应和铁死亡标志物变化。网络药理学预测结合实验验证显示，低氧诱导因子1α亚基(HIF1-α)是黄芩素发挥作用的关键靶点。进一步通过miRNA测序和生物信息学分析，首次揭示miR-299b-5p可通过直接靶向HIF1-α mRNA的3'UTR调控其表达，而黄芩素能逆转LPS引起的心肌组织miR-299b-5p表达下降。双荧光素酶报告基因实验证实了miR-299b-5p与HIF1-α的靶向关系。

研究采用的主要技术包括：天然化合物高通量筛选、网络药理学靶点预测、LPS诱导的脓毒症小鼠模型、逆转录定量PCR(RT-qPCR)、Western blotting和双荧光素酶报告系统等。

【Baicalein是治疗LPS诱导心肌细胞炎症和损伤的潜在药物】
通过化合物库筛选发现黄芩素对LPS处理的H9C2细胞保护效果最佳，能剂量依赖性地抑制细胞损伤和炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)释放。

【Baicalein减轻脓毒症小鼠心肌损伤】
动物实验显示黄芩素显著改善LPS引起的心功能异常，降低血清心肌损伤标志物水平，并减少心肌组织病理学改变。

【Baicalein通过抑制铁死亡发挥保护作用】
检测铁死亡相关指标发现，黄芩素可逆转LPS诱导的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达下降、活性氧(ROS)积累和脂质过氧化产物增加。

【HIF1-α是baicalein作用的关键靶点】
网络药理学分析锁定HIF1-α为核心靶蛋白，实验证实黄芩素能抑制LPS引起的HIF1-α表达上调。

【miR-299b-5p调控HIF1-α表达】
通过miRNA测序和靶基因预测，发现miR-299b-5p在LPS处理心肌组织中表达下调，而黄芩素可恢复其水平。双荧光素酶报告证实miR-299b-5p直接靶向HIF1-α 3'UTR。

该研究首次阐明黄芩素通过miR-299b-5p/HIF1-α/铁死亡轴缓解SIC的分子机制，不仅为理解脓毒症心肌损伤的病理过程提供了新视角，也为开发靶向铁死亡的SIC治疗策略奠定了理论基础。研究结果发表于《Journal of Integrative Medicine》，通讯作者为Chang-nan Wang和Sheng Zhang。鉴于黄芩素已广泛应用于心血管疾病治疗，该发现具有重要的临床转化价值。