新型吡啶并喹啉酮PQ-L5通过靶向PBP2a增强β-内酰胺类抗生素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的抗菌作用

针对MRSA多重耐药和生物膜形成的临床难题，陆军军医大学团队设计合成新型吡啶并喹啉酮PQ-L5。研究发现该化合物通过结合PBP2a抑制肽聚糖合成，破坏细胞壁完整性，使MRSA对β-内酰胺类抗生素敏感性恢复8-32倍，并在亚抑菌浓度下抑制生物膜形成。动物实验显示其单用或联用奥沙西林可显著促进伤口愈合，为MRSA感染治疗提供新策略。

　　

随着抗生素滥用问题加剧，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)已成为全球公共卫生重大威胁。世界卫生组织2024年将其列为高优先级病原体，这类"超级细菌"不仅对β-内酰胺类抗生素产生耐药性，还能形成顽固的生物膜，使感染死亡率升高40%、住院时间延长3倍。更严峻的是，万古霉素作为最后防线药物也出现了耐药菌株，临床治疗陷入"无药可用"的困境。

陆军军医大学微生物学教研室的研究团队独辟蹊径，从结构新颖的吡啶并喹啉酮类化合物入手，通过一锅法合成46种衍生物，筛选出活性最优的PQ-L5。这项发表在《Journal of Microbiology, Immunology and Infection》的研究揭示，该化合物对MRSA标准株和临床分离株的MIC值低至1-4 μg/ml，8小时内即可完全杀灭细菌，且连续传代20代未诱发耐药性——这与万古霉素形成鲜明对比，后者在相同条件下耐药性提升了8倍。

研究采用多组学联用技术：通过RNA-seq发现PQ-L5显著下调mecA、mecR等耐药基因及murC、femB等肽聚糖合成基因；借助AutoDock Vina和GROMACS模拟证实其以-9.6 kcal/mol结合能稳定结合PBP2a蛋白的转肽酶口袋；TEM观察显示其引起细胞壁破裂、胞质泄漏；棋盘法实验则证明其与5种β-内酰胺类抗生素均产生协同效应（FICI≤0.5），使奥沙西林对MRSA的MIC从256 μg/ml降至32 μg/ml。

关键发现包括：在作用机制方面，PQ-L5通过π-烷基作用结合PBP2a的Ala642残基，抑制肽聚糖交联，同时下调sarA调控因子，使生物膜相关基因icaA、clfA表达量降低3-5倍。在治疗效果上，32×MIC剂量治疗7天可使小鼠伤口菌载量下降2个数量级，优于等效剂量万古霉素。特别值得注意的是，1/4 MIC PQ-L5与1/8 MIC奥沙西林联用，既能维持单药疗效，又减少75%的用药剂量。

这项研究突破性地实现了"一箭三雕"：首次发现吡啶并喹啉酮类化合物可靶向PBP2a，为β-内酰胺类抗生素"减量增效"提供新方案；证实亚抑菌浓度下即可干扰生物膜形成，解决传统抗生素对生物膜渗透差的难题；IC₅₀值>100 μg/ml的安全性特征更预示其良好转化前景。未来若能开展植入物相关感染模型研究，将进一步完善该化合物的临床前评价体系，为抗击MRSA提供新的武器储备。