可溶性αKlotho通过抑制Hsp90aa1-Hif1α轴活化缓解慢性肾病血管钙化的分子机制

慢性肾病(CKD)患者常伴随血管钙化(VC)这一致命并发症，但传统疗法收效甚微。山东大学齐鲁医院团队发现可溶性αKlotho通过特异性结合Hsp90aa1，抑制其Thr5/7位点磷酸化，阻断Hsp90aa1-Hif1α分子伴侣通路活化，从而逆转血管平滑肌细胞(VSMCs)成骨转分化。该研究为早期干预VC提供了新靶点，相关成果发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》。

　　

在慢性肾病(CKD)患者群体中，血管钙化(VC)如同潜伏的"血管杀手"，是导致心血管事件死亡的首要非传统风险因素。令人担忧的是，即便在早期CKD阶段，血管壁就已开始出现钙盐异常沉积，而当前针对高血压、糖尿病等传统风险因素的疗法对此收效甚微。更棘手的是，临床常用的降磷治疗仅能改善生化指标，却无法显著提升患者生存率。这种困境促使科学家们将目光投向肾脏与血管间的"分子对话"机制，试图寻找更早期的干预靶点。

山东大学齐鲁医院的研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》发表的重要研究，揭开了抗衰老蛋白αKlotho家族成员——可溶性αKlotho在防治VC中的全新作用机制。研究人员通过多组学联用技术结合临床队列分析，首次阐明可溶性αKlotho可直接作用于血管平滑肌细胞(VSMCs)，通过阻断Hsp90aa1-Hif1α分子伴侣通路的异常活化，有效遏制VSMCs向成骨样细胞的病态转变。

研究团队运用了四大关键技术：1) 纳入290例早期CKD患者的临床队列进行多排螺旋CT(MDCT)评估；2) 采用腺相关病毒(AAV)介导的VSMCs特异性基因操纵；3) 整合转录组与蛋白质组学分析；4) 建立5/6肾切除联合高磷饮食的小鼠模型。这些方法系统验证了"肾脏-血管"轴在VC发生中的调控机制。

【可溶性αKlotho缺乏与CKD患者血管钙化严重程度相关】
临床研究发现，循环可溶性αKlotho水平与早期CKD患者的VC严重程度呈显著负相关。在调整年龄、肾功能等混杂因素后，αKlotho每降低1个标准差，VC风险增加2.3倍。这一关联独立于血磷水平，提示αKlotho可能通过非矿物质代谢途径直接作用于血管。

【αKlotho抑制VSMCs成骨转分化】
体外实验显示，重组αKlotho蛋白或慢病毒转染均可显著降低VSMCs中成骨标志物RUNX2、MSX2的表达，同时恢复平滑肌标志物SM22α、SM α-actin的水平。值得注意的是，AAV介导的VSMCs特异性αKlotho过表达，在不影响循环αKlotho浓度的情况下，仍能显著减轻小鼠血管钙化，证实了αKlotho对VSMCs的直接保护作用。

【Hsp90aa1-Thr5/7磷酸化是调控关键】
通过质谱分析发现，αKlotho可增强与Hsp90aa1的相互作用，特异性抑制其Thr5/7位点的磷酸化。这种翻译后修饰的改变导致Hsp90aa1分子伴侣功能受损，无法稳定其客户蛋白Hif1α。当使用Hsp90aa1特异性抑制剂17-AAG处理时，可完美模拟αKlotho的血管保护效应。

【Hsp90aa1-Hif1α轴是治疗新靶点】
机制研究表明，磷酸化激活的Hsp90aa1通过维持Hif1α蛋白稳定性，驱动VSMCs向成骨样细胞转分化。而αKlotho正是通过物理性占据Hsp90aa1的ATP结合口袋，阻断其磷酸化及后续分子伴侣功能的发挥。

这项研究的意义在于三方面突破：首先，确立了可溶性αKlotho作为早期CKD患者VC预警标志物的临床价值；其次，揭示了Hsp90aa1-Thr5/7磷酸化这一此前未被认识的VC调控开关；最后，为临床转化提供新思路——已用于肿瘤治疗的HSP90抑制剂（如17-AAG）或可"老药新用"治疗VC。考虑到HSP90抑制剂已有较成熟的临床开发基础，该发现有望加速抗VC药物的研发进程。

研究同时解答了长期争议的科学问题：证实血管局部αKlotho的表达变化（而非循环水平）才是决定VC进展的关键因素。这一发现将推动针对VSMCs特异性递药系统的开发，为精准治疗VC提供理论依据。未来研究可进一步探索其他HSP90亚型（如Hsp90β）在VC中的作用，以及αKlotho-Hsp90aa1互作界面的精确结构特征，为设计更特异性的抑制剂奠定基础。